Эпидемиология меланомы кожи. Меланома кожи ранее считалась относительно редким онкологическим заболеванием, однако в последнее время отмечен устойчивый и повсеместный рост заболеваемости этим видом рака [1, 20]. Показано, что заболеваемость населения планеты меланомой кожи удваивается каждые 10 лет; в Украине за последние 25 лет ежегодный прирост этого показателя составляет +5,4%. Меланома относится к одной из наиболее злокачественных опухолей человека и характеризуется инфильтративным ростом, ранним метастазированием в регионарные лимфатические узлы и отдаленные органы [3, 19]. Особенности клинического течения меланомы, отсутствие в ряде случаев положительных результатов от основных методов ее лечения — хирургического и комбинированного — определяют необходимость дальнейшего изучения патогенеза заболевания и разработки на этой основе подходов к повышению эффективности его терапии.

В настоящее время в схемах основного лечения больных меланомой все больше внимания уделяют использованию методов биотерапии, включающих и иммунотерапию, что объясняется ролью иммунных факторов в патогенезе этого заболевания [5, 8, 27].

Функциональное состояние иммунной системы при меланоме кожи. Возможность развития при меланоме активных специфических иммунных реакций подтверждают данные литературы о более высокой частоте спонтанной регрессии этой опухоли по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, наличии опухолеассоциированных антигенов, а также результаты исследований у больных состояния иммунной системы [5]. В частности, в периферической крови больных меланомой удается выявить Т-лимфоциты, специфически сенсибилизированные к опухолевым антигенам, и цитотоксины, активные по отношению к этим антигенам. У больных отмечают развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) в ответ на внутрикожное введение полисахаридной фракции антигена меланомы.

В то же время большинство авторов отмечают, что уже при локализованной форме меланомы развиваются изменения противоопухолевых иммунных реакций, которые усугубляются при распространении опухолевого процесса [30, 43]. Так, установлено, что у больных меланомой уменьшается общее количество лимфоцитов, их Т-популяции, СD4⁺– и СD8⁺ субпопуляций Т-лимфоцитов, увеличивается доля нулевых Т-клеток. При локализованной форме меланомы растет количество CD4⁺CD25⁺-клеток, в состав которых входят и регуляторные Т-лимфоциты, проявляющие иммуносупрессивные свойства. Изменения при меланоме функциональных свойств Т-лимфоцитов характеризуются ослаблением не только РГЗТ на введение 2,4-динитро­хлорбензола, но и пролиферативного потенциала этих клеток на действие митогенов; у больных уменьшается количество и функциональная активность естественных клеток-киллеров (ЕКК) и макрофагов; в сыворотке крови увеличивается количество иммуноглобулина (Ig) класса G и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), обладающих блокирующими свойствами. Уже на начальной стадии заболевания выявляются признаки активационной дисфункции иммунной системы: увеличивается доля лимфоцитов, экспрессирующих активационные антигены HLA-DR и CD25⁺, а с прогрессированием болезни повышается содержание СD69⁺– и СD95⁺-лимфоцитов.

Известно, что функционирование периферического звена иммунной системы находится под регулирующим влиянием ее центрального органа — тимуса (вилочковая железа) [2, 16–18, 45]. Как эндокринный орган тимус продуцирует целый спектр гормонов, к которым принадлежит тимический сывороточный фактор (ТСФ), или тимулин, тимозин-альфа1, тимопоэтин II [2, 37, 38]. Гормоны тимуса влияют на антигеннезависимый и антигензависимый этапы дифференцировки Т-лимфоцитов, созревание регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов в тимусе, функциональные свойства Т-лимфоцитов, активность макрофагов и т.д. (рис. 1) [16].

Рис. 1. Структура тимуса и дифференцировка в нем Т-лимфоцитов: ДК — дендритные клетки, МФ — макрофаги, Тц — тимоциты, ТГ — тельца Гассаля, ЭК — эпителиальные клетки

Среди гормонов тимуса особое внимание привлекает высокоактивный ТСФ, объединяющий в себе свойства всех тимических гормонов [37, 38]. Активная форма ТСФ связана с ионами Zn²⁺. У человека и животных ТСФ синтезируется исключительно в тимусе, в его эпителиальных клетках, и секретируется в кровь. Иммунобиологическая активность ТСФ проявляется во влиянии на все этапы дифференцировки Т-лимфоцитов (костный мозг, тимус, периферические лимфоидные органы), а также на их функции. Так, в костном мозгу субоптимальные дозы ТСФ влияют на экспрессию Thy-1 антигена, маркеров CD2, CD5 и CD7 на предшественниках Т-лимфоцитов, тем самым способствуя их переходу в более «зрелые» клетки. ТСФ выступает в качестве хемотаксического сигнала, который, наряду с другими факторами (хемокиновые рецепторы CXCR4 и CCR9, P-selectin и его лиганд PSGL-1), имеет значение для миграции предшественников Т-лимфоцитов из костного мозга в тимус. В самом тимусе ТСФ действует на экспрессию в тимоцитах Thy-1, CD3 антигенов, баланс регуляторных Т-субпопуляций, синтез цитокинов CD4⁺-тимоцитами, трансформацию кортизолчувствительных тимоцитов в кортизолрезистентные. На периферии ТСФ усиливает пролиферативный ответ Т-лимфоцитов на митогены, контролирует баланс Т-супрессоров и Т-хелперов, Т-хелперов 1-го и 2-го типа, а также продукцию Т-хелперами цитокинов и активность ЕКК.

При ряде злокачественных новообразований (опухоли грудной железы, опорно-двигательного аппарата и т.д.) содержание в крови ТСФ уменьшается; в то же время подходы, направленные на восстановление или активацию эндокринной функции тимуса, улучшают клиническое течение опухолевого процесса [18]. Известно, что инволюция тимуса сопровождается снижением сывороточной тимической активности, что сопряжено с повышением частоты развития злокачественных новообразований (рис. 2) [18].

Рис. 2. Сопряженность уровня ТСФ в крови с активностью тимусзависимой системы иммунитета и частотой возникновения онкологических, аутоиммунных и инфекционных заболеваний с возрастом у людей

Поэтому нам представилось важным изучить особенности эндокринной функции тимуса у больных меланомой с учетом биологических свойств опухоли (размер первичного очага опухоли, уровень ее инвазии в дерму, наличие регионарных метастазов в лимфоузлах), а также выявить взаимосвязь изменений эндокринной функции тимуса и значений иммунологических показателей. Кроме того, при анализе характера изменений показателей мы учитывали пол больных. Как установлено, у мужчин, больных меланобластомой, изменения функциональных свойств Т-клеток развиваются раньше и выражены в большей степени, чем у женщин [29]. Показана более выраженная митотическая активность клеток меланомы у больных мужского пола [4], что указывает на большую злокачественность опухолевого роста и худший прогноз у них.

Нами обследованы 145 больных мужчин и женщин с меланомой кожи, имевших I клиническую стадию заболевания (только первичная опухоль), и 64 больных обоего пола со II клинической стадией (первичная опухоль + метастазы в регионарных лимфоузлах) в возрасте от 20 до 62 лет. Контрольную группу составили 106 практически здоровых людей того же возраста [11]. Диагноз меланомы и наличие метастазов подтверждены гистологически. У больных локализованной формой меланомы диагностировали I–V уровень инвазии опухоли в дерму, метастатической формой — III–IV уровень [28].

Эндокринную функцию тимуса исследовали по титру (log₂) ТСФ [39]. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы изучали с помощью общепринятых методик [9]. В периферической крови определяли количество Т- и В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов с супрессорными и хелперными функциями, содержание Ig классов M, G, A и ЦИК; оценивали чувствительность Т-лимфоцитов периферической крови in vitro к тимостимулину (1 мг/мл) в реакции спонтанного розеткоообразования с эритроцитами барана; при постановке реакции торможения миграции лейкоцитов в качестве антигена применяли аутоплазму больных.

При оценке связи между исследованными показателями использовали коэффициент корреляционного отношения η, который характеризует не только ее силу, но и форму [26].

Эндокринная функция тимуса при меланоме. Установлено, что у больных уже с локализованной формой меланомы титр ТСФ существенно (р<0,05) уменьшается по отношению к здоровым людям; причем число больных со сниженным уровнем тимического гормона при меланоме Т2 больше, чем при Т1 (в 75% случаев против 54,5%) [10, 12]. При этом у больных мужского пола уменьшение титра ТСФ регистрируют чаще, чем у женщин (соответственно в 100 и 65% случаев, р<0,002).

Установлена зависимость снижения титра ТСФ от уровня инвазии меланомы в дерму [28]. Если при III уровне инвазии значения показателя снижаются в 1,7 раза по сравнению с нормой, то при IV — уже в 2,9 раза. Одновременно увеличивается количество больных с уровнем тимического гормона, меньшим нижней границы его колебаний у здоровых лиц (с III уровнем инвазии — 46,6% случаев, с IV — уже 83,3% случаев).

При появлении метастазов меланомы в регионарных лимфоузлах титр ТСФ снижается значительнее, чем при локализованной форме опухоли (свыше 4 раз, p<0,05) [25]. При этом значения показателя, которые ниже пределов его нормальных колебаний, встречаются практически у всех обследованных больных, что является более частым (р<0,05), чем у больных локализованной формой меланомы.

Таким образом, по нашим данным, при злокачественной меланоме кожи эндокринная функция тимуса угнетается. Степень нарушения функции железы находится в прямой зависимости от биологических свойств опухоли: размера ее первичного очага, глубины инвазии в дерму и наличия метастазов в регионарных лимфоузлах. Гипофункция тимуса более выражена у больных мужчин. Все это указывает на то, что снижение эндокринной функции тимуса — объективный критерий неблагоприятного прогноза течения этого заболевания.

Нарушение функции тимуса у больных меланомой может быть связано с развитием дистрофических изменений в его эпителиальном компоненте и обусловлено непосредственным влиянием на него продуктов нарушенного обмена и роста опухоли. Снижение уровня гормонов тимуса при меланоме может быть также сопряжено с активацией у больных глюкокортикоидной функции коры надпочечников, которая, по нашим данным, более выражена у больных мужского пола [23]. Хорошо известно, что глюкокортикоиды в высокой концентрации оказывают угнетающее влияние на структуру и эндокринную функцию тимуса, действуя через рецепторы в эпителиальном компоненте органа [18, 42, 50].

Связь нарушений функционирования тимуса и периферического звена иммунной системы при меланоме. Нами у больных меланомой установлена согласованность характера и степени выраженности нарушений эндокринной функции тимуса, с одной стороны, и дисфункции периферического звена иммунной системы, с другой. Так, подобная сопряженность исследованных показателей выявлена при локализованной форме меланомы с разным уровнем ее инвазии в дерму [28]. Показано, что снижение содержания Т-лимфоцитов в периферической крови больных с IV–V уровнем инвазии меланомы в дерму значительнее, чем с III уровнем (p<0,05) При этом отмечено, что относительное количество Т-лимфоцитов у больных (III–IV уровень инвазии) повышается после инкубации in vitro с тимостимулином (р<0,05). Эти результаты свидетельствуют о том, что в периферической крови таких больных циркулируют незрелые (нерозеткообразующие) формы лимфоцитов, которые обладают повышенной чувствительностью к дифференцировочным факторам тимуса.

Нарушение соотношения количества Т-субпопуляций лимфоцитов с хелперными и супрессорными свойствами у больных меланомой с III и IV уровнем инвазии характеризуется накоплением последних (значения иммунорегуляторного индекса составляют 2,1:1,0 и 2,7:1,0 при норме 3,5:1,0). Как известно, чрезмерная активация Т-супрессоров в условиях опухолевого роста может иметь важное значение в патогенезе опухолевого прогрессирования, в том числе и при меланоме [7, 48]. Учитывая важную роль гормонов тимуса в дифференцировке Т-хелперов и Т-супрессоров, а также контроле их количественного соотношения и функциональной активности, можно полагать, что снижение уровня ТСФ при меланоме — важное условие изменения у больных как баланса этих субпопуляций Т-лимфоцитов, так и их функций. Нами также в эксперименте установлено, что в норме в условиях активации эндокринной функции тимуса количество CD4⁺25⁺-клеток в тимусе уменьшается [22].

Содержание ЦИК в сыворотке крови больных меланомой при IV уровне инвазии опухоли в дерму выше, чем при III (по сравнению с нормой соответственно в 1,7 и 1,3 раза) [28]. Известно активирующее влияние гормонов тимуса на количество и функциональное состояние макрофагов, в частности, в печени, роль которой в удалении иммунных комплексов из циркуляции существенна [18, 47]. Поэтому недостаток тимических гормонов при меланоме способствует накоплению в крови больных повышенной концентрации комплексов «антиген-антитело», длительная циркуляция которых способствует развитию в организме иммунодепресcии.

При этом у больных меланомой в условиях накопления в крови иммунных комплексов повышается частота проявления эффекта усиленной миграции лейкоцитов [6, 13]. Если торможение миграции лейкоцитов свидетельствует о сохранении способности сенсибилизированных Т-лимфоцитов вырабатывать фактор, ингибирующий миграцию (ФИМ), то ее усиление — о наличии в плазме крови факторов, блокирующих формирование клеточно-опосредованных иммунных реакций. По нашим данным, у 40% больных с III уровнем инвазии меланомы в дерму и у 47% больных с IV уровнем индекс миграции лейкоцитов (ИМЛ) был выше 110%. Важно отметить, что снижение титра ТСФ более выражено именно у больных меланомой с усиленной миграцией лейкоцитов. Поскольку тимические гормоны модулируют выработку ФИМ сенсибилизированными Т-лимфоцитами, можно сделать заключение о значении снижения функции тимуса для угнетения выработки этого медиатора лимфоцитами больных меланомой и накоплении в крови блокирующих факторов.

Итак, установленная нами при локализованной форме меланомы зависимость выраженности нарушений функций иммунной системы от уровня инвазии опухоли в дерму может быть обусловлена степенью снижения у больных уровня тимического гормона.

При появлении метастазов меланомы в регионарных лимфатических узлах дисфункция периферического звена иммунной системы, как и тимуса, еще более усугубляется [25]. Так, в периферической крови больных метастатической формой меланомы по сравнению с локализованной формой более выражено накапливаются «О»-клетки и снижается число Т-лимфоцитов, которые в тесте in vitro проявляют повышенную чувствительность к тимическим дифференцировочным факторам. Содержание иммунных комплексов в крови больных меланомой с метастазами становится выше, чем у больных без метастазов. Причем при метастатической форме меланомы увеличивается число больных, у которых в условиях накопления иммунных комплексов проявляется эффект усиления миграции лейкоцитов (67% больных против 46% при локализованной форме, р<0,05). В крови больных меланомой с метастазами растет уровень IgА и IgG (р<0,05). Показано, что, наряду с ЦИК, Ig не только класса G, но и А могут обладать свойствами, блокирующими клеточно-опосредованные иммунные реакции [9]. В то же время при локализованной форме меланомы ЦИК связаны в основном с IgM, который входит в состав комплексов «антиген-антитело», повышенное образование которых при иммунном ответе важно для регуляции динамики выработки IgА и IgG.

При анализе степени изменений значений некоторых иммунологических показателей у больных меланомой с разным размером опухоли установлены различия в зависимости от пола больных. Так, степень снижения общего количества лимфоцитов, Т- и В- популяций лимфоцитов при меланоме Т2 по сравнению с меланомой Т1 значительнее у больных мужчин, чем у женщин. Концентрация IgМ оказывается существенно повышенной по сравнению с нормой только у больных женщин (р<0,05). Не исключено, что у больных мужчин более выраженный недостаток тимических гормонов, наряду с уменьшением количества Т- и В-лимфоцитов, обусловливает аномальную кооперацию этих популяций лимфоцитов в процессе синтеза IgМ плазматическими клетками.

Таким образом, результаты проведенных нами исследований позволяют считать, что количественные и функциональные нарушения периферического звена иммунной системы как при локализованной, так и метастатической форме меланомы, в значительной степени связаны с гормональной дисфункцией тимуса. Доказательством связи между нарушением функционирования центрального (тимус) и периферических органов иммунной системы при меланоме может быть наличие корреляции между значениями исследованных показателей (таблица) [13].

Таблица Значения коэффициента корреляционного отношения (η), характеризующие степень связи показателей иммунной системы у больных меланомой в разных клинических стадиях

Достоверность связи титра ТСФ и иммунологических показателей: *p<0,05, **p<0,01; (+/–) — направление связи показателей

Использование методов биотерапии в планах основного лечения больных меланомой

Влияние основного лечения на состояние иммунной системы больных меланомой. Из данных литературы известно, что у больных меланомой после оперативного удаления опухоли происходит дальнейшее уменьшение в периферической крови абсолютного содержания лимфоцитов и их Т-популяции, снижение частоты положительных результатов в реакции торможения миграции лейкоцитов на опухолевый антиген, ослабление реакции бласттрансформации лимфоцитов под действием фитогем­агглютинина, нарушение способности лимфоцитов формировать РГЗТ в ответ на введение полисахаридного антигенного комплекса из ткани меланомы [19, 21]. Включение в схему лечения больных меланомой химиотерапевтических препаратов также в большинстве случаев сопровождается снижением в периферической крови абсолютного содержания Т-лимфоцитов, уменьшением цитотоксического эффекта лимфоцитов на клетки опухоли [36].

Как установлено нами, изменения ряда иммунологических показателей после хирургического и комбинированного методов (операция + полихимиотерапия — ПХТ) лечения связаны с дальнейшим истощением эндокринной функции тимуса у таких больных [14]. Так, у больных меланомой на фоне значительного падения титра ТСФ после оперативного, и особенно комбинированного, методов лечения существенно повышается частота регистрации сниженных уровней Т-лимфоцитов (р<0,05). При этом между снижением в крови титра ТСФ и уменьшением количества Т-клеток существует значительная прямая связь (η = 0,57±0,27; р<0,05). У пациентов после лечения отмечают дальнейшее повышение уровня в крови ЦИК и значений ИМЛ. Кроме того, по нашим данным, после применения ПХТ в крови больных растет концентрация кортизола, что может быть одним из патогенетических причин усугубления дисфункции тимуса и Т-клеточного звена иммунной системы при меланоме [24].

Подходы к иммунотерапии при меланоме. По современным представлениям иммунотерапия, которую применяют при новообразованиях, делится на неспецифическую, оказывающую влияние на иммунную систему организма в целом, и специфическую, индуцирующую развитие противоопухолевых реакций иммунной системой [7, 8, 34]. Различают также активную и пассивную иммунотерапию. При меланобластоме наиболее полно изучена эффективность влияния на иммунную систему методов активной специфической и неспецифической иммунотерапии.

Так, из методов активной специ­фической иммунотерапии у больных локализованной формой меланомы исследователи использовали вакцинотерапию на основе опухолевых клеток и опухолеассоциированных антигенов [46]. Авторами отмечено улучшение показателей Т-клеточного звена иммунной системы; подобные изменения коррелировали с клиническим течением заболевания. Повышения эффективности противоопухолевой терапии при меланоме можно достигнуть при использовании вакцинотерапии в сочетании с мощным адъювантом — дендритными клетками [32, 33, 49, 51].

Из методов активной неспецифической иммунотерапии при меланоме использовали различные модификаторы биологических реакций (цитокины, вакцину БЦЖ (BCG — Bacillus Calmette —Guérin), левамизол, экстракт селезенки крупного рогатого скота, биологически активные факторы тимуса и т.д.). Так, показана эффективность применения БЦЖ у больных локализованной формой меланомы для профилактики развития рецидивов и метастазов [5, 36]. У пациентов с первично-локализованной меланомой кожи конечностей и туловища (I–II стадия заболевания) с целью профилактики развития метастазов авторы использовали курсовое введение (в течение 1 года) рекомбинантных интерферона α-2b и интерлейкина (ИЛ)-2 в схемах основного лечения больных [20, 31]. Установлено повышение 3-летней выживаемости больных, особенно на фоне комбинированного применения интерферона и ИЛ-2, что сочеталось с положительными изменениями показателей, характеризующих состояние иммунной системы.

В литературе есть данные, которые свидетельствуют об эффективности применения при меланоме биологически активных факторов тимуса. Как отмечают исследователи, основное преимущество иммунотерапии факторами тимуса заключается в их способности к коррекции нарушенной при канцерогенезе дифференцировки лимфоидных клеток, индукции их созревания, регуляции активности функционирующих лимфоцитов, включении в зависимости от исходного состояния иммунной системы хелперной, цитотоксической и супрессорной функций лимфоцитов [18, 44, 45, 47].

У больных с неметастатической формой меланомы с низким содержанием в крови Т-лимфоцитов применяли основное лечение (операция или химиотерапия) или самостоятельно тимостимулин [40]. Отмечено, что у всех больных после приема тимостимулина количество общих и активных Е-розеткообразующих Т-лимфоцитов увеличилось до нормальных значений. Такие изменения показателей сочетались с отсутствием у больных метастазов в течение 34 мес, в то время как у 87% больных после химиотерапии DTIC и у 81% после операции они появились.

G. Trevisan и соавторы у больных меланомой кожи без метастазов и с проявлениями иммунодефицита после операции применяли тимопентин [52]. Иммунологические исследования проводили каждые 3 мес в течение 29 мес. Авторы наблюдали повышение на 40% содержания в периферической крови СD3⁺-, СD4⁺-лимфоцитов и ЕКК. Только у 3 из 33 пациентов в конце строка наблюдения регистрировали появление регионарных метастазов.

Исследованиями B. Bodey и соавторов показано снижение гематопоэтической токсичности химиопрепаратов в случае их сочетания с факторами тимуса по сравнению с применением только одной ПХТ [41].

При одновременном использовании Т-активина и химиопрепаратов у пациентов с метастатической формой меланомы авторы отмечали снижение частоты лейкопений, тромбоцитопений, а также проявлений аллергических реакций [35].

После приема тимозина альфа 1 пациентами с метастазирующей формой меланомы на фоне комбинации DTIC с интерфероном и ИЛ-2 растет уровень Т-клеток, активность ЕКК, что сочетается с повышением выживаемости больных [44]. По мнению авторов, одним из путей положительного влияния тимозина альфа 1 на иммунную систему при новообразованиях является увеличение количества рецепторов к цитокинам на Т-клетках, а также усиление продукции цитокинов. В то же время есть данные, свидетельствующие о том, что у больных с метастатической формой меланомы с низким уровнем Т-лимфоцитов применение тимостимулина на фоне DTIC не повлияло на их уровень, а уровень выживаемости больных не отличался от значений показателя после самостоятельного приема DTIC [40].

По нашим данным, применение препарата с индукторными свойствами в отношении эндокринной функции тимуса (биологический препарат селезенки крупного рогатого скота) в схемах основного лечения больных с локализованной формой меланомы приводит к улучшению состояния иммунной системы [14]. Если после хирургического и комбинированного (операция и ПХТ) методов лечения титр ТСФ существенно (p<0,05) снижался по сравнению с исходными значениями (с 1,38±0,17 до 0,36±0,1 и 0,67±0,3 5 соответственно), то после включения экстракта селезенки крупного рогатого скота в план хирургического и комбинированного методов лечения больных его значения существенно увеличились (соответственно до 5,06±0,8 и 4,0±0,61; p<0,05). При этом уровень ТСФ не отличался от такового у практически здоровых людей (p>0,05). Применение экстракта селезенки крупного рогатого скота в схемах основного лечения больных приводит к значительному повышению абсолютного содержания Т-лимфоцитов, а частота выявления сниженных уровней Т-клеток существенно снижается по сравнению с частотой у больных, не получавших этот препарат (соответственно 23% и 85%; p<0,05). Под влиянием экстракта селезенки повышенный после основного лечения уровень иммунных комплексов снижается до значений, регистрируемых у здоровых людей (p>0,05). Также уменьшается количество больных с усиленной миграцией лейкоцитов.

Итак, можно заключить, что положительные изменения клеточных и гуморальных иммунных реакций у больных меланомой, получавших экстракт селезенки, в значительной степени связаны с повышением у них уровня тимического гормона. Экстракт селезенки крупного рогатого скота оказывает иммуномодулирующее влияние только при наличии отклонений в иммунном статусе. Известно, что биологически активные вещества селезенки могут индуцировать появление Т-клеточных маркеров на лимфоцитах. Иммуномодулирующей активностью также обладает его аналог — комплекс природных небелковых низкомолекулярных органических соединений негормонального происхождения, полученных из животной эмбриональной ткани.

Представляют также интерес полученные нами экспериментальные данные об изучении механизма антиметастатического влияния факторов тимуса при меланоме [15]. Установлено, что у мышей с меланомой В16, получавших факторы тимуса (экстракт вилочковой железы крупного рогатого скота), повышается уровень ТСФ и усиливается способность организма к выработке интерферона. Последний факт имеет значение для усиления цитотоксической активности макрофагов и ЕКК.

Заключение

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о важности исследования эндокринной функции тимуса при локализованной и метастатической форме меланомы, что даст возможность объективизировать оценку у больных исходного состояния иммунной системы и его изменений в процессе основного лечения. Изучение функции тимуса также является необходимым условием не только при проведении иммунотерапии факторами тимуса (экстракт вилочковой железы крупного рогатого скота), но и использовании подходов активной неспецифической и специфической иммунотерапии. Это связано с тем, что результативность их влияния на клеточное и гуморальное звено иммунной системы при меланоме зависит от его исходного состояния, которое, в свою очередь, в значительной степени определяется состоянием эндокринной и цитокринной функции тимуса [37]. Следует отметить, что без анализа эндокринной функции тимуса трудно рассчитывать на получение объективных выводов о функциональном состоянии периферического звена иммунной системы и при других формах злокачественных новообразований.

Список использованной литературы

1. Анисимов В.Н., Барчук А.С., Вагнер Р.И. (2004) Базалиома, рак кожи и меланома кожи у лиц пожилого возраста. В кн.: Рак у пожилых. Под ред.: проф. В.Н. Анисимова, проф. В.М. Моисеенко, акад. РАМН К.П. Хансона. Издательство Н-Л, СПб.: 168–179.

2. Арион В.Я., Зимина И.В., Москвина С.Н. (2008) Иммунобиологические свойства и клиническое применение тимозинов и других препаратов тимуса. В кн.: Иммунопатол. аллергол. и инфектол., 1: 26–40.

3. Балицкий К.П. (1985) Патогенетические аспекты метастазирования. Эксперим. онкология, 6: 16–20.

4. Ганина К.П., Налескина Л.А., Полищук Л.З. и др. (1978) Морфология, гистохимия и цитогенетика пигментных новообразований человека. К.: Наукова думка, 185 с.

5. Городилова В.В., Боева М.Н. (1983) Иммунобио­логия опухолевого роста. Медицина, Москва, 240 с.

6. Гриневич Ю.А. (1988) Взаимосвязи нарушений в эндокринной и иммунной системах больных злокачественной меланомой. Эксперим. онкология, 10(3): 51–54.

7. Гриневич Ю.А. (2001) Основные принципы использования иммунотерапии при лечении больных со злокачественными новообразованиями. Онкология, 3(2–3): 216–219.

8. Гриневич Ю.А. (2008) Современные подходы к иммунотерапии в онкологии. В кн.: Специфічна імунотерапія в онкології. За ред.: Ю.Я. Гріневича. Здоров’я, Київ, 13–20.

9. Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. (1986) Основы клинической иммунологии опухолей. Здоров’я, Київ, 160 с.

10. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф. (1983) Эндокринная функция вилочковой железы у больных меланобластомой кожи. Врачебное дело, 5: 87–89.

11. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф. (1985) Возрастные особенности функционального состояния вилочковой железы, эпифиза и коры надпочечников у практически здоровых людей. Физиол. журнал, 31(3): 356–359.

12. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф. (1987) Гормональная функция вилочковой железы при злокачественной меланоме кожи: взаимосвязь с нарушениями иммунной системы. Вопр. онкологии, 33(6): 46–52.

13. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф. (1990) Возрастные особенности эндокринной и иммунной систем организма при меланоме. Физиология человека, 16(5): 103–110.

14. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф., Василюк А.Н. (1987) Модулирующее влияние спленина на иммунную систему больных меланомой кожи. В кн.: Клиническая онкология. Республ. межвед. сб. Здоров’я, Киев, 7: 67–75.

15. Гриневич Ю.А., Бендюг Г.Д., Каменец Л.Я. и др. (1992) Влияние биологически активных факторов тимуса на рост и метастазирование меланомы В16 у мышей линии С57Bl/6. Эксперим. онкология, 14(4): 53–56.

16. Гриневич Ю.А., Демина Э.А. (2006) Иммунные и цитогенетические эффекты плотно- и редкоионизирующих излучений. Здоров’я, Киев, 200 с.

17. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. (1994) Иммунотропные препараты. Здоров’я, Киев, 288 с.

18. Иммунобиология гормонов тимуса (1989). Под ред.: Ю. А. Гриневича, В. Ф. Чеботарева. Здоров’я, Киев, 152 с.

19. Кныш И.Т., Гриневич Ю.А., Дзюбко Н.Я. и др. (1984) Влияние применяемых лечебных факторов на иммунокомпетентность организма при злокачественных новообразованиях костной системы и мягких тканей. В кн.: Опухоли опорно-двигательного аппарата. Сб. научн. трудов. Москва, 9: 136–139.

20. Коровин С.И., Гулак Л.О., Федоренко З.П. и др. (2010) Проблема меланомы кожи в Украине. Онкология, 12(1): 46–52.

21. Коростелева Т.А., Рыжков В.Л., Вересова О.В. и др. (1982) Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных меланобластомой. Вопр. онкологии, 28(9): 19–23.

22. Лабунець І.Ф. (2012) Роль епіфіза в регуляції біоритмів функцій імунної системи при старінні. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Київ, 39 с.

23. Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., Кныш И.Т. и др. (1984) Особенности функций некоторых эндокринных желез у больных меланомой кожи. Вопр. онкологии, 30(2): 14–19.

24. Лабунец И.Ф., Никольський И.С., Кононенко Н.Г. (1984) Изменение функционального состояния вилочковой железы и коры надпочечников у онкологических больных под влиянием химиотерапии. В кн.: Современные возможности клинической химиотерапии злокачественных новообразований. Материалы IV Всесоюз. конф. Вильнюс, 226–228.

25. Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., Толстопятов Б.А. (1989) Нарушения функций иммунной системы и их коррекция при меланомах с регионарными метастазами. Вопр. онкологии, 35(4): 416–423.

26. Лакин Г. Ф. (1990) Биометрия. Высшая школа, Москва, 343 с.

27. Муцениеце А.Я., Волрат А.А., Попена Б.А. и др. (1983) Изучение иммунологической реактивности у больных меланомой кожи. Вопр. онкологии, 29(4): 34–38.

28. Налескина Л.А., Ганина К.П., Лабунец И.Ф. (1996) Сопоставление морфо-функциональных особенностей лимфоцитов периферической крови и иммунного статуса у больных злокачественной меланомой кожи. Цитология и генетика, 30(5): 16–22.

29. Соколова И.И., Бергут Ф.А., Репина Ф.Б. (1980) Лимфоциты и фибринолиз у мужчин и женщин, больных меланомой кожи. Вестн. дерматологии и венерологии, 7: 15–19.

30. Фільчаков Ф.В., Кукушкіна С.М., Шуміліна К.С. та ін. (2011) Особливості імунного статусу у хворих на меланому шкіри на різних стадіях пухлинного процесу. Клиническая онкология, 2(2): 36–40.

31. Фільчаков Ф.В., Шуміліна К.С., Кукушкіна С.М. та ін. (2012) Особливості імунореактивності організму хворих на меланому шкіри з метастазами в регіонарні лімфовузли в умовах дії різних схем інтерферонотерапії. Клиническая онкология, 4(4): 102–106.

32. Храновська Н.М. (2010) Стратегія створення та результати терапевтичного застосування протипухлинних аутовакцин нового покоління на основі дендритних клітин. Онкология, 12(1): 134–139.

33. Храновская Н.Н., Гриневич Ю.А. (2008) Антигенпредставляющие дендритные клетки миелоидного происхождения: фенотип, функции, противоопухолевая активность, использование в специфической иммунотерапии больных со злокачественными новообразованиями. В кн..: Специфічна імунотерапія в онкології. За ред.: Ю.Я. Гріневича. Здоров’я, Київ: 81–144.

34. Чоп’як В.В. (2008) Про стан надання імуноонкологічної допомоги в Україні. В кн..: Специфічна імунотерапія в онкології. За ред.: Ю.Я. Гріневича. Здоров’я, Київ: 5–12.

35. Яворский В.В., Токарева З.И., Арион В.Я. (1984) О применении Т-активина у больных меланомой кожи. В кн.: Опухоли опорно-двигательного аппарата. Сб. научн. трудов. Вып. 9, Москва: 177–179.

36. Яворский В.В., Токарева З.И., Мусатов В.К. и др. (1984) Основные вопросы иммунотерапии меланомы кожи. В кн.: Опухоли опорно-двигательного аппарата. Сб. научн. трудов. Вып. 9, Москва: 130–135.

37. Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. (1991) Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. Наук. думка, Киев, 248 с.

38. Ярилин А.А., Беляков И.М. (1996) Тимус как орган эдокринной секреции. Иммунология, 1: 4–10.

39. Bach J.F., Dardenne M., Bach M.A. (1973) Demonstration of a circulation thymic hormone in mouse and in man. Transplant. proc. 1(1): 99–104.

40. Bernengo M.G., Fra P., Lisa F. et al. (1983) Thymostimulin therapy in melanoma patients: correlation of immunologic effect with clinical course. Clin. Immunol. Immunopathol., 28(3): 311–324.

41. Bodey B. (2001) Thymic hormones in cancer diagnostics and treatment. Expert. Opin. Biol. Th., 1(1): 93–107.

42. Bodey B. (2007) Thymic reticulo-epithelial cells: key cells of neuroendocrine regulation. Expert. Opin. Biol. Th., 7(7): 477–484.

43. Cesana G.C., DeRaffela G., Cohen S. et al. (2006) Characterization of CD4⁺CD25⁺ regulatory T cells in patients treated with high-dose interleukin-2 for metastatic melanoma or renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol., 24 (7): 1169–1177.

44. Goldstein A.L. (1998) Advances in our understanding of the chemistry, biology and clinical applications of the thymosins with special emphasis on hepatitis, cancer and wound healing. Int. J. Immunorehabilit., 9: 34.

45. Goya R.G., Bolognani F. (1999) Homeostasis, thymic hormones and aging. Gerontology, 45(3): 174–178.

46. Hollinshead A., Arlen M., Yonemoto R. et al. (1982) Pilot studies usin melanoma tumor-associated antigens (TAA) in specific-active immunotherapy of malignant melanoma. Cancer, 49(7): 1387–1404.

47. Lunin S.M., Novoselova E.G. (2010) Thymus hormones as a prospective anti-inflamatory agents. Expert. Opin. Ther. Targets, 14(8): 775–786.

48. Minassian A.A., Kadagidze Z.G. (1983) Suppressor cells in melanoma and lung cancer-correlation with clinical stage. Neoplasma, 30(2): 153–158.

49. Rosenberg S.A., Yang J.C., Restifo N.P. (2004) Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nature Medicine, 10(9): 909–915.

50. Savino W., Dardenne M. (2000) Neuroendocrine control of thymus physiology. Endocr. Rev., 21(4): 412–443.

51. Terando A.M., Faries M.B., Morton D.L. (2007) Vaccine therapy for melanoma: current status and future directions. Vaccine, 25S: 4–16.

52. Trevisan G., Agolzer A. (1989) Thymopentin in the treatment of cutaneous melanoma. J. Ital. Dermatol. Venereol., 124 (5): 245–249.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code