По данным Национального канцер-регистра Украины, заболеваемость раком легкого составляет 45 человек на 100 тыс. населения, смертность — 38,9 на 100 тыс. населения, смертность от рака легкого — 27% [4].

В мире ежегодно регистрируют более 1 млн больных раком легкого. Мужчины заболевают в 3–10 раз чаще женщин. В 2008 г. зафиксировано 12,7 млн случаев рака, первое место, по статистическим данным, среди мужчин занимал рак легкого [1–3].

Две основные формы рака данной локализации представляют собой мелкоклеточный рак (МРЛ) и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), 15–20% случаев приходятся на МРЛ и 80–85% — на НМРЛ.

Хирургическое лечение является основным методом терапии больных НМРЛ. После оперативного вмешательства у пациентов с НМРЛ в I стадии 5-летняя выживаемость составляет от 65 до 90%, а медиана выживаемости — 8 лет.

American Joint Committee (AJC) for Cancer Staging and End-Results Reporting предоставил результаты хирургического лечения 3912 пациентов с НМРЛ, находившихся под наблюдением в течение 6-летнего периода в клинике Мейо (Mayo Clinic). 495 пацинтов с I стадией были под наблюдением более 5 лет: 84% пациентов пережили 2-летний http://pharmacyincanadian-store.com/ период и 69% прожили более 5 лет. Выживаемость больных с T1N0M0 (IА стадией): 91% прожили 2 года и 80% — 5 лет [5, 6].

В мире проводят огромное количество клинических исследований по изучению лечебных подходов и возможностей хирургического лечения при НМРЛ в ІІ–ІІІА стадии в сочетании с химиотерапией и/или лучевым воздействием.

Полихимиотерапию применяют в качестве неоадъювантной и адъювантной, однако целесообразность назначения ее как до, так и после операции до сих пор остается под вопросом. Исследователи из США D. Gilligan, M. Nicolson и соавторы в 2007 г. предоставили анализ результатов лечения 519 пациентов с НМРЛ с применением неоадъювантной полихимиотерапии. Пациенты с І стадией составили 61%, ІІ — 31% и ІІІ — 7%. 75% больных получили 3 цикла химиотерапии, в результате у 31% пациентов зарегистрировано снижение стадии заболевания. Тем не менее не достигнуто достоверного повышения показателей общей выживаемости. Анализ последних данных систематического обзора по выживаемости 1507 пациентов с НМРЛ с включением вышеуказанных результатов показал улучшение 5-летней выживаемости на 5% при добавлении неоадъювантной полихимиотерапии [7].

Долгие годы продолжаются дискуссии по поводу применения адъювантной полихимиотерапии у данной категории пациентов. И хотя многие исследования показали обнадеживающие результаты применения послеоперационной химиотерапии у пациентов со ІІ стадией заболевания, данный вид лечения не является стандартом, следовательно, поиски путей улучшения эффективности лечения активно продолжаются [8].

Исследователи из Великобритании S. Burdett и соавторы проанализировали результаты лечения 8147 пациентов с НМРЛ в 30 рандомизированных клинических исследованиях. Оценивали сравнительную эффективность только оперативного лечения и операции с адъювантной химиотерапией у пациентов с операбельными стадиями: І–ІІІА. Средний период наблюдения составил 5,3 года. Получены результаты улучшения 5-летней выживаемости на 4% — с 60 до 64% [9].

Французские исследователи J.-P. Le Pechoux, C. Tierney и соавторы предоставили результаты метаанализа 11 рандомизированных клинических исследований по лечению 2626 пациентов с НМРЛ во ІІ–ІІІА стадии и сравнению эффективности химиолучевой терапии в адъювантном режиме и лучевой терапии послеоперационно. 12% пациентов со стадией ІІІБ, включенных в метаанализ, перенесли паллиативные операции. Средний период наблюдения составляет 6,3 года. Добавление химиотерапии послеоперационно повысило 5-летнюю выживаемость с 29 до 34%. Таким образом, результаты 41 рандомизированного клинического исследования по лечению более 10 тыс. пациентов с НМРЛ демонстрируют определенную пользу адъювантной химиотерапии [10].

В настоящее время нет стандартного метода, который мог бы быть рекомендован для лечения больных НМРЛ в послеоперационный период. При II стадии 5-летний срок наблюдения переживают 41% больных, при IIIА стадии, которую отмечают у 30–40% оперированных, 5-летняя выживаемость обычно не превышает 15%. 5-летняя выживаемость всей популяции пациентов с НМРЛ в разных странах составляет от 9 до 13% [11].

В последние десятилетия достигнуты некоторые успехи в лечении больных со злокачественными опухолями, в первую очередь, вследствие прогресса в лекарственной терапии. Кроме того, достижения молекулярной биологии, иммунологии, углубленное понимание механизмов прогрессирования опухоли и взаимоотношений иммунной системы и опухоли, а также развитие биотехнологий обусловили реальные перспективы улучшения результатов лечения больных раком с помощью методов иммунотерапии.

Одним из многообещающих направлений, с которым связаны перспективы существенного повышения эффективности лечения, является противоопухолевая вакцинотерапия. Механизм действия противоопухолевых вакцин в общем сходен с таковым вакцин, применяемых для профилактики или лечения инфекций, поскольку и в его основе лежит формирование или перенос специфического иммунного ответа на антиген [12–15].

Польские ученые J. Vansteenkiste, M. Zielinksi и соавторы исследовали активность иммунопрепарата MAGE-A3 в лечении пациентов с НМРЛ в IB/II стадии в качестве адъювантной терапии. Проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемые исследование II фазы по изучению MAGE-A3. MAGE-A3 является рекомбинантным белком, продемонстрировавшим хорошую переносимость и улучшение показателей выживаемости при лечении метастатической меланомы. Исследованы 1089 образцов опухоли, из которых 363 показали экспрессию гена MAGE-A3. 182 пациента (122 — IB стадии, 60 — II стадии) из 59 центров 14 стран Европы, рандомизированы в течение 2 лет. Опухольассоциированный антиген (ОАА) MAGE-A3 выражается в 35% случаев в клетках НМРЛ и является плохим прогностическим фактором. Результаты исследований I и II фазы продемонстрировали возможность воздействия при помощи CD4 Т-лимфоцитов на MAGE-A3-антиген.

В данном исследовании пациенты, перенесшие радикальное хирургическое лечение НМРЛ в IB или II стадии, рандомизированы в группы — в одной из которых послеоперационно внутримышечно был назначен MAGE-A3, в другой — плацебо. Пациенты получили 5 циклов иммунотерапии с интервалом 3 нед, затем еще 8 введений с интервалом 3 мес. За период наблюдения, равный 28 мес, — у 67 (37%) пациентов выявлены рецидивы. В группе с MAGE-A3 частота рецидивов была в среднем на 7% ниже. В целом, лечение хорошо переносилось. Окончательные результаты, предоставленные исследователями, продемонстрировали улучшение безрецидивной выживаемости в основной группе на 27% [16].

Канадские исследователи C. Butts, A. Maksymiuk и соавторы предоставили результаты многоцентрового рандомизированного исследования II фазы липосомальной вакцины BLP25 для активной специфической иммунотерапии при НМРЛ. Механизм действия вакцины базируется на воздействии на белок MUC1. Муцин 1 (MUC1) является трансмембранным белком, который экспрессируется на эпителиальных клетках. Функция MUC1 — неопределенная, считается, что в опухолевой ткани высокая эксперессия этого белка кореллирует со снижением частоты апоптоза, подавлением иммунитета, устойчивостью к химиотерапевтическому воздействию и плохим прогнозом. Гиперэкспрессия MUC1 в опухолях, по сравнению с нормальной тканью, делает его потенциальной мишенью для вакцины BLP25. Доклинические исследования показали, что вакцина может вызывать антигенспецифические реакции Т-клеточной пролиферации и секреции интерферона-γ [17–19].

171 пациент с НМРЛ в IIIБ/IV стадии после химиотерапии получал BLP25 либо симптоматическую терапию. Больные в группе с BLP25 получали однократно 300 мг/м² циклофосфамида для снижения активности Т-супрессоров, после чего начинали 8-недельный курс вакцинотерапии. 65 пациентов с IIIB стадией были под наблюдением в течение 3 лет. Медиана выживаемости составила 30,6 мес у вакцинированных пациентов в отличие от 13,3 мес у больных, получавших симптоматическую терапию. Таким образом, в группе с применением вакцины медиана выживаемости была выше на 17,3 мес. Продемонстрировано снижение уровня смертности в группе с BLP25 на 45%. Отмечены более скромные результаты при анализе выживаемости пациентов с НМРЛ в IV стадии. Средний период наблюдения всех пациентов — 53 мес [20–23].

Учеными из США G. Giaccone, C. Debruyne проведено исследование по изучению эффективности препарата BEC2-антиидиотипических антител, сходных по структуре с антигенами GD3 и применяемых совместно с вакциной БЦЖ (BCG — Bacillus Calmette—Guérin) [24].

GD3 является ганглиозидным антигеном клеточной поверхности. Ганглио­зиды участвуют в межклеточном распознавании, адгезии клеточной матрицы и дифференцировке клеток. Препарат BEC2 является антиидиотипическими антителами, которые имитируют GD3. Эффективность BEC2 оценена у больных МРЛ. Вакцину БЦЖ вводили в качестве адъюванта для оптимизации иммунологического ответа. Результаты небольшого пилотного исследования, в котором пациенты с МРЛ достигли длительной ремиссии после вакцинации, послужили толчком к проведению крупного международного исследования III фазы, в которое было вовлечено 515 пациентов с локализованными формами МРЛ после химиолучевой терапии. Токсичность была минимальной, но, к сожалению, улучшения безрецидивной выживаемости не отмечено. Выживаемость пациентов, у которых с помощью лабораторных методов выявлен выраженный гуморальный ответ, была выше, однако разница не была статистически достоверной.

GD3 выявляют в клетках МРЛ (не характерен для клеток НМРЛ) примерно в ⅔ случаев. Ученые не определяли экспрессию данного антигена у пациентов в рамках этого исследования, возможно, это и не позволило добиться статистически достоверного повышения выживаемости. Высказывается предположение, что пациенты с выраженной экспрессией GD3 в ткани опухоли могли бы получить большую выгоду от применения вакцины [24].

E. Neninger и соавторы изучали антиидиотипическую вакцину 1E10, которая имитирует по своей структуре Neu-гликозилированные ганглиозиды NeuGc-GM3. NeuGc-GM3 является ганглиозидом, ацетилированным сиаловой кислотой, который определяется почти исключительно в трансформированных клетках, что делает 1E10 (NeuGc-GM3) потенциально терапевтически важным таргетным препаратом. Антиидиотипические антитела к 1E10 исследованы в доклинических моделях, продемонстрировали противоопухолевую активность. II фазу клинических испытаний 1E10 проводили с участием пациентов с МРЛ в IIIB стадии/НМРЛ в IV стадии. Внутрикожные инъекции вводили 1 раз в 2 нед, всего 6 раз, а затем ежемесячно. В предварительном докладе о выживаемости 38 больных при среднем сроке наблюдения 19 мес медиана выживаемости в группе с вакциной составила 12,94 мес по сравнению с 6 мес в контрольной группе. Однако окончательные результаты еще не представлены. Сообщается о планировании исследования III фазы вакцины 1E10 у пациентов с распространенным НМРЛ [25, 26].

G. Leichman и соавторы исследовали Toll-подобный рецептор (TLR)9 и препарат PF-3512676. TLR представляют собой группу рецепторов, которые регулируют реакции антигенспецифического иммунитета. TLR9 экспрессируется на поверхности В- и Т-лимфоцитов, плазмоцитов и дендритных клеток (ДК). Активация TLR9 может уменьшить выраженность иммунологической толерантности и улучшить распознавание опухолевого антигена, что приводит к гибели клеток. Активность агониста TLR9 — PF-3512676 — оценена в лечении злокачественных новообразований, в том числе НМРЛ. Рандомизированное исследование II фазы по изучению PF-3512676 у 112 пациентов с НМРЛ в IIIB/IV стадии заключалось в проведении полихимиотерапии по схеме карбоплатин + паклитаксел с последующей подкожной вакцинацией препаратом PF-3512676 на 8-й и 15-й день. Продемонстрирована тенденция к улучшению выживаемости в группе больных, получавших вакцину.

После этого инициирована III фаза испытаний PF-3512676 также у пациентов с НМРЛ в buy generic cialis IIIB/IV стадии. После предварительного анализа независимого комитета по мониторингу данных испытания были прекращены в связи с тем, что не было отмечено достоверной выгоды в плане выживаемости пациентов при применении PF-3512676 в сравнении со стандартной полихимиотерапией: цис­платин в комбинации с таксанами/гемцитабином/­винорель­бином [27–29].

Также определенный интерес вызывает возможность применения вакцин из цельных опухолевых клеток. Преимущество вакцины из цельных опухолевых клеток состоит в представлении иммунной системе полного набора опухолевых антигенов, как известных, так и неизвестных. Активность аутологичных и аллогенных опухолевых вакцин оценена у пациентов с НМРЛ. Создание аутологичных вакцин имеет определенные ограничения и технические проблемы, так как антиген необходимо получать из ткани каждого конкретного пациента, что не всегда осуществимо, обычно в связи с неоперабельностью больного. Аллогенные вакцины, использующие клеточные линии рака легкого, не имеют таких материально-технических трудностей, хотя этих опухолевых антигенов может быть и не всегда достаточно для специфического иммунного ответа. Для оптимальной стимуляции иммунной системы разработаны вакцины на основе генетически модифицированных клеток опухоли, которые вызывают выброс цитокинов и иммуносупрессивных белков. К такому типу вакцин относятся: гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор (GM-CSF), иммунизированный раковыми клетками (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor-Transduced Allogeneic Cancer Cellular Immunotherapy; GVAX), и belagenpumatucel-L [30].

J. Nemunaitis и соавторы сообщают о I и II фазе исследований GM-CSF-вакцины (GVAX). В I фазе вакцина применена у 37 пациентов с НМРЛ. Вакцинация GVAX хорошо переносилась, зарегистрированы ремиссии длительностью более чем 40 мес. Во II фазе исследований GVAX была применена у 43 пациентов с НМРЛ (33 пациента с рецидивами заболевания) [31, 32]. GVAX вводили каждые 2 нед, всего от 3 до 6 прививок. Профиль токсичности был удовлетворительным, у 3 пациентов с НМРЛ в IV стадии достигнута длительная ремиссия, в 2 случаях длившаяся почти 5 лет. Следует отметить, что в данном исследовании попытка лечения GVAX предпринята у 83 пациентов с НМРЛ, однако в связи с техническими трудностями только 43 больных получили вакцинацию. В 16 случаях вакцина не могла быть изготовлена из-за недостаточного объема ткани опухоли, особенно когда в качестве источника опухолевых клеток была использована плевральная жидкость. Кроме того, срок изготовления вакцины составляет 49 дней, что не всегда приемлемо у пациентов с распространенными формами заболевания.

Интересным является сообщение R. Salgia и соавторов о 3 из 4 пациентов с бронхоальвеолярным раком, достигших длительной ремиссии. Предполагается, что бронхоальвеолярный рак может иметь вирусное происхождение, и в этой связи иммунотерапия может быть особенно перспективна для этого гистологического подтипа НМРЛ. В настоящее время GVAX оценивают во II фазе испытаний у пациентов с IIIB/IV стадией бронхоальвеолярного рака с целью исследовать этот вопрос [33].

Антисмысловая генно-модифицированная аллогенная опухолевоклеточная вакцина трансформирующего фактора роста-β2 (Transforming Growth Factor β2 Antisense Gene-Modified Allogeneic Tumor Cell Vaccine) belagenpumatucel-L разработана из аллогенных клеточных линий НМРЛ, генетически модифицированных, способных выделять антисмысловые олигонуклео­тиды к трансформирующему фактору роста-β2 (TGF-β2). TGF-β2 является иммуносупрессором, подавляющим активность естественных клеток-киллеров, активированных клеток-киллеров и ДК. TGF-β2 определен как один из неблагоприятных прогностических факторов НМРЛ. Доклинические исследования показали, что ингибирование TGF-β2 повышает иммуногенность опухолевых вакцин. В отличие от GVAX, при изготовлении belagenpumatucel-L используют линию аллогенных опухолевых клеток, и не существует никаких требований относительно получения опухолевой ткани каждого конкретного пациента. Также не требуется долгого времени для приготовления вакцины.

Проведено рандомизированное испытание II фазы с участием 75 больных НМРЛ во II–IV стадии после завершения стандартной химиотерапии. Токсичность была незначительной. Получено 16% ответов на введение вакцины. Пациенты, которые получали вакцину в низких дозах, уступали по показателям выживаемости другой группе с применением более высоких доз. Медиана выживаемости пациентов, получавших 25 и 50 млн клеток на инъекцию, составляла 581 день, по сравнению с 252 днями для пациентов, получающих 12,5 млн клеток на инъекцию. Биологические маркеры стимуляции иммунной системы, в том числе продукция мононуклеарами цитокинов и развитие иммунного ответа на вакцину, коррелирует с лучшими результатами выживаемости, хотя статистически и недостоверно. Belagenpumatucel-L в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний [34].

Помимо вышеперечисленных препаратов в настоящее время уже зарегистрирован ряд таргетных препаратов, продемонстрировавших свою эффективность в лечении НМРЛ: бевацизумаб, цетуксимаб, эрлотиниб, гефитиниб.

В течение последних двух десятилетий большой интерес вызывает возможность включения в состав противоопухолевых вакцин антигенпредставляющих ДК. Исследования по изучению свойств ДК ознаменовались раскрытием ряда молекулярных механизмов, определяющих формирование, распознавание, процессинг и антигенную презентацию при развитии противоопухолевого иммунного ответа [35]. Результаты, полученные в этих исследованиях, поставили ДК на одно из центральных мест в иммунологии. Существенное значение при этом имело открытие B. Benacerraf, J. Dausset и G.D. Snell молекул главного комплекса гистосовместимости — Major histocompatibility complex — MHC, или, применимо к человеку, системы Human leucocyte antigen — HLA (Нобелевская премия, 1980 г.). Это открытие послужило мощным толчком для разработки методов формирования специфического иммунного ответа против ОАА на основе использования ДК. Уникальные особенности биологии ДК и возможности регуляции их активности при презентации ОАА Т-лимфоцитам и индукции специ­фической активации цитотоксических лимфоцитов стало основой развития экспериментальных и клинических подходов к созданию противоопухолевых ДК-вакцин [36].

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод об определяющей роли ДК в противоопухолевом иммунитете, поскольку они обладают способностью активировать все клетки, относящиеся к основным эффекторам противоопухолевого иммунитета, — как CD8⁺ Т-клетки, Тх1, так и естественные клетки-киллеры и естественные киллеры T-клеток, — индуцируют как первичный, так и вторичный иммунный ответ, развитие иммунологической памяти и, таким образом, являются важным связующим звеном между естественным и адоптивным иммунитетом [37].

С 1996 г. до настоящего времени клинические испытания ДК-вакцин были предприняты при раке различных локализаций: раке почки и мочевого пузыря, печени, колоректальном раке, раке яичника, медуллярном раке щитовидной железы, меланоме, опухолях головного мозга, при миеломной болезни и нехо­джкинской лимфоме, остром миелоидном лейкозе, нейробластоме, эмбриональной и viagra side effects eyes альвеолярной рабдомиосаркоме, саркоме Юинга, синовиальной саркоме, медуллобластоме у детей [38–42].

Исследование эффективности и безопасности применения ДК-аутовакцины проведено нами в Национальном институте рака при участии отдела экспериментальной онкологии, научно-исследовательского отделения опухолей органов грудной полости и отдела медицинской физики и биоинженерии.

Последним была разработана уникальная биоинженерная технология механохимической гетерогенизации опухолевых клеток, предусматривающая обработку лиофилизированных опухолевых клеток с помощью микровибромельницы MMVE-0,005 («Гефест», Россия). Воздействие такими опухолевыми клетками при изготовлении ДК-вакцины сопровождается усилением ингибирующего влияния на опухолевый рост и процесс мeтастазирования [43].

В исследование включены 120 больных в возрасте 61,4±3 года с гистологически верифицированным диагнозом НМРЛ ІІБ–ІІІА стадии. Больным проведено оперативное лечение в объеме лобэктомии или пневмонэктомии. 41% пациентов не позднее чем за 28 дней до начала иммунотерапии в неоадъювантном режиме получали полихимиотерапию по схемам на основе препаратов платины. Путем рандомизации больных распределено на 2 группы — основную и контрольную. Через 14 сут после оперативного вмешательства больным основной группы была проведена ДК-вакцинотерапия. Курс вакцинотерапии составлял 5 инъекций с интервалом 30 сут. Пациенты получали 2–3 курса вакцинотерапии, от 10 до 15 внутривенных инъекций ДК-аутовакцины. Интервал между курсами составлял до 6 мес. В среднем за 1 инъекцию вводили 4,62±0,37×10⁶ ДК, нагруженных опухолевыми клетками, полученными в результате механохимической гетерогенизации.

ДК получали из моноцитов периферической крови больных путем их инкубации и стимуляции созревания в течение 8 сут. Контроль качества ДК включал оценку их фенотипических характеристик. Уровень одновременной экспрессии CD86 и HLA-DR-антигенов на ДК составлял не менее 65%, CD83 — не менее 50%. Количество жизнеспособных клеток составляло не менее 95%, примесь лимфоцитов — не более 20%.

Данные клинической эффективности ДК-вакцинотерапии на основе анализа выживаемости 120 больных НМРЛ в течение 5-летнего периода следующие: безрецидивная выживаемость составляет 25 мес в группе с применением аутовакцины и 6 мес в группе только хирургического лечения (p=0,02). В течение 2-летнего периода признаки прогрессирования заболевания отмечены у 10% пациентов после применения аутовакцины и у 25% больных в группе только хирургического лечения.

5-летняя выживаемость вакцинированных больных составила 19,2% в отличие от 13,6% получивших только хирургическое лечение (р=0,0096). Как показали результаты наблюдения, введение ДК-аутовакцины не сопровождалось развитием каких-либо существенных побочных или токсических реакций.

Таким образом, данный иммунотерапевтический подход демонстрирует эффективность в лечении больных НМРЛ. Результаты 1–5-летней выживаемости пациентов с НМРЛ, получавших в послеоперационный период ДК-аутовакцину, показали перспективность применения ДК-аутовакцины для улучшения результатов лечения больных НМРЛ с минимумом побочных эффектов.

Список использованной литературы

1. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. (2010) Cancer statistics, 2010. CA Cancer J. Clin., 60: 277–300.

2. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Stat Database: Incidence-SEER 9 Regs Public Use, Nov. 2009 Sub (1973–2007)-Linked to County Attributes-Total US, 1969-2007 Counties. Bethesda, MD: National Cancer Institute, Division of Cancer Control and Population Sciences, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch; 2010. Released April 2010 based on the November 2009 submission.

3. Karim-Kos H.E., de Vries E., Soerjomataram I. et al. (2008) Recent trends of cancer in Europe: a combined approach of incidence, survival and mortality for 17 cancer sites since the 1990s. Eur. J. Cancer, 44: 1345–1389.

4. Федоренко З.П., Гайсенко А.В., Гулак Л.О. и др. (2012) /Под ред. И.Б. Щепотина. Рак в Україні, 2010–2011. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюл. Нац. канцер-реєстру, 13: 116.

5. Altekruse S.F., Kosary C.L., Krapcho M. et al. (eds.) (2010) Surveillance, Epidemiology, and End Results Cancer Statistics Review, 1975–2007. Bethesda, MD: J. National Cancer Institute.

6. Williams D.E., Pairolero P.C., Davis C.S. et al. (2011) Survival of patients surgically treated for stage I lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 82(1): 70–76.

7. Gilligan D., Nicolson M., Smith I. et al. (2007) Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. The Lancet, 369(9577): 1929–37.

8. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е. (2003) Современные принципы выбора лечебной тактики и возможности хирургического лечения немелкоклеточного рака легкого. Новое в терапии рака легкого. РОНЦ им. Блохина РАМН, Москва: 41–42.

9. Burdett S., Arriagada R., Stewart L. et al. (2007) Chemotherapy (CT) in addition to surgery or surgery plus radiotherapy (RT) in non-small cell lung cancer (NSCLC): Two meta-analyses using individual patient data (IPD) from randomized controlled trials (RCTs). Meta-analysis Group, MRC Clinical Trials Unit, London. J. Thorac. Oncol., 2(8): 4.

10. Le Pechoux J.-P., Tierney C. et al. (2010) Radiation Oncology Department, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France. Meta-analysis Unit, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France. J. Thorac. Oncol., 2(8): 4.

11. Siegel R., Ward E., Brawley O., Jemal A. (2011) Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. Cancer J. Clin., 61(4): 212–236.

12. Rosenberg S.A. (2004) Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer. J. Am. Coll. Surg., 198: 685–696.

13. Hoos A., Parmiani G., Hege K. et al. (2007) A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics. J. Immunother, 30: 1–15.

14. Morse M.A., Clay T.M., Lyerly H.K. (2004) Handbook of Cancer Vaccines. Totowa, NJ: Humana Press Inc.

15. Pashine A., Valiante N.M., Ulmer J.B. (2005) Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants. Nat. Med., 11: S63–S68.

16. Vansteenkiste J., Zielinski M., Linder A. et al. (2007) Final results of a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II study to assess the efficacy of MAGE-A3 immunotherapeutic as adjuvant therapy in stage IB/II non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol., 25: 18S; abs. 7554.

17. Butts C., Murray N., Maksymiuk A. et al. (2005) Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 23: 6674–6681.

18. Butts C.M., Maksymiuk A., Goss G. et al. (2007) A multicentre phase IIB randomized controlled study of BLP25 liposome vaccine (L-BLP25 or Stimuvax) for active specific immunotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC): updated survival analysis. J. Thorac. Oncol., S2: B1–01.

19. Vlad A.M., Kettel J.C., Alajez N.M. et al. (2004) MUC1 immunobiology: from discovery to clinical applications. Adv. Immunol., 82: 249–293.

20. Karsten U., von Mensdorff-Pouilly S., Goletz S. (2005) What makes MUC1 a tumor antigen? Tumour Biol., 26: 217–220.

21. Rahn J.J., Chow J.W., Horne G.J. et al. (2005) MUC1 mediates transendothelial migration in vitro by ligating endothelial cell ICAM-1. Clin. Exp. Metastasis, 22: 475–483.

22. Yin L., Li Y., Ren J. et al. (2003) Human MUC1 carcinoma antigen regulates intracellular oxidant levels and the apoptotic response to oxidative stress. J. Biol. Chem., 278: 35458–35464.

23. North S., Butts C. (2005) Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers. Expert. Rev. Vaccines, 4: 249–257.

24. Giaccone G., Debruyne C., Felip E. et al. (2005) Phase III study of adjuvant vaccination with Bec2/bacille Calmette-Guerin in responding patients with limited-disease small-cell lung cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08971–08971B; Silva Study). J. Clin. Oncol., 23: 6854–6864.

25. Neninger E., Diaz R.M., de la Torre A. et al. (2007) Active immunotherapy with 1E10 anti-idiotype vaccine in patients with small cell lung cancer: report of a phase I trial. Cancer Biol. Ther., 6: 145–150.

26. Marcias A.E. (2006) Compassionate study use of 1E10/Aluminium anti-idiotype vaccine in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): preliminary report. Ann. Oncol., 17: S9; abs. 414P.

27. Leichman G., Gravenor D., Woytowitz D. et al. (2005) CPG 7909, a TLR9 agonist, added to first line taxane/platinum for advanced non-small cell lung cancer, a randomized, controlled phase II study. J. Clin. Oncol., 23: 16S; abs. 7039.

28. Reuters. Pfizer discontinues clinical trials for PF-3512676 combined with cytotoxic chemotherapy in
advanced non-small cell lung cancer (Reuters Web site). Available at: http://www.reuters.com/article/
inPlayBriefing/idUSIN20070620135049PFE20070620.
Accessed September 20, 2007.

29. Chen K., Huang J., Gong W. et al. (2007) Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer. Int. Immunopharmacol, 7: 1271–1285.

30. Nemunaitis J., Sterman D., Jablons D. et al. (2004) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene-modified autologous tumor vaccines in non-small-cell lung cancer. J. Natl. Cancer Inst., 96: 326–331.

31. Nemunaitis J., Jahan T., Ross H. et al. (2006) Phase 1/2 trial of autologous tumor mixed with an allogeneic GVAX vaccine in advanced-stage non-small-cell lung cancer. Cancer Gene Ther., 13: 555–562.

32. Nemunaitis J., Dillman R.O., Schwar­zenberger P.O. et al. (2006) Phase II study of belagenpumatucel-L, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 24: 4721–4730.

33. Salgia R., Lynch T., Skarin A. et al. (2003) Vaccination with irradiated autologous tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augments antitumor immunity in some patients with metastatic non-small-cell lung carcinoma. J. Clin. Oncol., 21: 624–630.

34. Kong F., Jirtle R.L., Huang D.H. et al. (1999) Plasma transforming growth factor-beta1 level before radiotherapy correlates with long term outcome of patients with lung carcinoma. Cancer, 86: 1712–1719.

35. Rosenberg S.A. (2004) Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer. J. Am. Coll. Surg., 198: 685–696.

36. Ribas A., Butterfield L.H., Glaspy J.A. et al. (2003) Current developments in cancer vaccines and cellular immunotherapy. J. Clin. Oncol., 21: 2415–2432.

37. Гриневич Ю.А., Храновская Н.Н., Бендюг Г.Д. и др. (2005) Эффективность повышения противоопухолевой резистентности организма под влиянием вакцины на основе дендритных клеток в зависимости от способа ее введения. Доповіді Національної академії наук України, 10: 159–165.

38. Caruso D.A., Orme L.M., Neale A.M. et al. (2004) Results of a phase I study utilizing monocyte-derived dendritic cells pulsed with tumor RNA in children and young adults with brain cancer. Neuro-oncol., 6(3): 236–246.

39. Cranmer L.D., Trevor K.T., Hersh E.M. (2004) Clinical applications of dendritic cell vaccination in the treatment of cancer, 53: 275–306.

40. Escudier B., Dorval T., Chaput N. et al. (2005) Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous dendritic cell (DC) derived-exosomes: results of the first phase I clinical trial. J. Translational. Medicine, 3: 10–22.

41. Stift A., Sachet M., Yagubian R. et al. (2004) Dendritic cell vaccination in medullary thyroid carcinoma. Clin. Cancer. Research., 10: 2944–2953.

42. Thomas-Kaskel A.K., Waller C.F., Schultze-Seemann W., Veelken H. (2007) Immunotherapy with dendritic cells for prostate cancer. Int. J. Cancer, 121(3): 467–473.

43. Орел В.Э., Гриневич Ю.A., Дзятковская Н.Н. и др. (2007) Биоинженерная технология получения опухолеспецифического антигена на основе механохимически радиационно-гетерогенизированных опухолевых клеток. Специфічна імунотерапія в онкології: 67–80.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code