Введение

Первым рандомизированным исследованием, в котором продемонстрировано, что добавление бевацизумаба (моноклональное IgG1-антитело, ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF), анти-VEGF) к паклитакселу позволяет достичь преимуществ в таких аспектах, как ответ на терапию и выживаемость без прогрессирования, по сравнению с применением паклитаксела в монорежиме, является Е2100 [1]. В данном исследовании показана возможность увеличения медианы выживаемости без прогрессирования при проведении комбинированной терапии с 5,8 до 11,3 мес. Впоследствии эффективность схемы таксаны — бевацизумаб оценена в рандомизированном исследовании AVADO (Avastin and Docetaxel) [2]. Так, применение в качестве первой линии терапии доцетаксела и бевацизумаба позволило достичь медианы выживаемости без прогрессирования, равной 10,0 мес, в то же время при использовании схемы доцетаксел — плацебо данный показатель составляет 8,1 мес.

В рандомизированном исследовании III фазы RIBBON-1 [3] также продемонстрированы результаты, свидетельствующие об эффективности первой линии терапии, которая основывается на применении бевацизумаба, в лечении больных метастатическим раком грудной железы (мРГЖ). Информация, полученная в этом исследовании, подтверждает данные о существенном клиническом эффекте анти-VEGF-терапии. При мРГЖ ее комбинирование с химиотерапией ассоциировано лишь с небольшим увеличением выраженности побочных реакций III–IV степени [4].

Профиль безопасности содержащих бевацизумаб режимов в дальнейшем изучен в большом открытом исследовании [5], в котором описаны сходные побочные реакции и их степень влияния на состояние здоровья пациентов. В данной работе сообщается о результатах применения бевацизумаба и паклитаксела в качестве первой линии терапии больных с HER2-негативным мРГЖ и безопасности для пациенток, которые получают этот вид лечения.

Материалы и методы

В период с февраля 2009 г. по август 2011 г. во Флорентийском университете (Италия) 62 больные с мРМЖ получили лечение бевацизумабом и паклитакселом в качестве первой линии химиотерапии. Пациентки, у которых проведена предварительная адъювантная гормональная терапия или адъювантная химиотерапия, из исследования не исключались. У всех больных применены паклитаксел в дозе 90 мг/м² в 1-й; 8-й и 15-й дни и бевацизумаб в дозе 10 мг/кг внутривенно в 1-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. После 6 циклов комбинированной терапии в качестве поддерживающего лечения пациентки получали бевацизумаб каждые 3 нед в дозе 15 мг/кг до прогрессирования заболевания или неприемлемых проявлений токсичности.

Первичными конечными точками для анализа были выживаемость без прогрессирования и профиль безопасности режима терапии. Выживаемость без прогрессирования рассчитывали с 1-го дня проведения терапии до прогрессирования заболевания или наступления смерти пациента по любой причине. Токсичность терапии оценивали согласно Общим терминологическим критериям побочных реакций CTCAE v. 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Вторичные конечные точки анализа включали частоту объективного ответа, определяемую с помощью критерия оценки ответа при лечении солидных опухолей (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors — RECIST), время до констатации отсутствия эффекта терапии, а также общую выживаемость.

Результаты

Средний возраст больных составлял 46 лет (диапазон 29–77 лет). Пациенток в период пременопаузы было 38 (61,3%), постменопаузы — 27 (38,7%). Опухоль соответствовала размерам Т1–Т2 у 55 (88,7%) больных, у остальных 7 (11,3%) диагностировали стадию Т3—Т4. Метастазы в лимфоузлах присутствовали у 44 (71,0%), из них поражение 1–3 лимфоузлов зафиксировано у 15 (24,2%) больных, более 3 — у 29 (46,85) пациенток. Эстрогенопозитивные опухоли отмечены у 42 (67,7%) пациенток, у 20 (32,3%) диагностирован трижды негативный РГЖ. Опухоли низкой степени дифференциации отмечены у 33 (53,2%) пациенток, G1–G2 — у 29 (46,8). Оценен 281 цикл терапии (в среднем 9 циклов) [6].

В ходе лечения первичного РГЖ у всех пациенток проведено оперативное вмешательство. Из них у 40 (64,5%) — органосохраняющую операцию, у остальных 22 (35,5%) — радикальную. Лучевую терапию получили 45 (72,6%) пациенток, гормонотерапию — 41 (66,1%) больная. Химиотерапию ранее проводили у 51 (82,3%) больной, из них режимы, содержащие таксаны, получили 14 (22,6%) женщин. У 12 (19,4%) пациенток отдаленные метастазы развились в течение 1 года после первичного лечения. Метастазы в кости отмечены у 19 (30,6%) больных, во внутренние органы — у 43 (69,4%) пациенток [6].

Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 14,1 мес (диапазон 4,6–44,8 мес), при этом его отмечали у 42 (67,8%) пациенток. По причине неприемлемой токсичности лечение было прекращено у 10 (16,1%) пациенток. Медиана общей выживаемости составила 12,3 мес (4,6–44,8 мес), выживаемости без прогрессирования — 8,1 мес (2,3–33,2 мес), времени до констатации отсутствия эффекта терапии — 8,4 мес (2,3–33,2 мес). В контрольной точке — 6 мес, общий ответ на терапию составил 71%, включая полный ответ в 4% случаев. Режим лечения переносился пациентками удовлетворительно, профиль безопасности в общем сопоставим с описанными в литературе данными о комбинированной терапии бевацизумабом и паклитакселом. Летальные случаи, связанные с применением препаратов, отсутствовали.

Побочные реакции отмечены у 38 (61,3%) больных, из них у 22 (35,5%) — III–IV степени. Наиболее частой побочной реакцией была сенсорная нейропатия (14 (22,6%) пациенток), второй по частоте — артериальная гипертензия, отмеченная у 8 (12,9%) больных [6] .

Обсуждение

У пациенток с метастатическим HER2-негативным РГЖ монотерапия таксанами или применение схем, содержащих таксаны, являются оптимальными в первой линии терапии [7]. Выявлено, что, помимо цитотоксических свойств, паклитаксел проявляет также антиангиогенную активность [8, 9]. Экспериментально доказано, что бевацизумаб способствует повышению концентрации паклитаксела [10] в опухолевых клетках с помощью уменьшения проницаемости сосудов при сочетанном введении этих препаратов. В то же время биологическое взаимодействие бевацизумаба и паклитаксела, предположительно, приводит к синергическому антиангиогенному эффекту [11]. В исследовании Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2100 [1] продемонстрировано, что добавление бевацизумаба к паклитакселу в качестве первой линии терапии мРМЖ увеличивает практически в 2 раза частоту ответа и время до прогрессирования заболевания. При проведении комбинированной терапии отмечали существенное повышение выживаемости без прогрессирования. Так, при монотерапии паклитакселом данный показатель составил 5,8 мес, а при комбинировании паклитаксела с бевацизумабом — 11,3 мес, однако достоверного повышения общей выживаемости при сравнении монотерапии и комбинированной терапии (медиана 25,2 и 26,7 мес соответственно) не выявлено.

В опубликованном метаанализе, проведенном A. Valachis и соавторами [12], подтверждено, что добавление бевацизумаба к различным химиотерапевтическим агентам первой линии терапии мРГЖ существенно повышает выживаемость без прогрессирования. Влияние комбинированной терапии на замедление прогрессирования опухолевого процесса выявлено во многих подгруппах и было независимо от гормон-рецепторного статуса или применения таксанов в неоадъювантном режиме. В большом открытом исследовании ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics) [13], включавшем анализ состояния 325 пациентов, получавших лечение по схеме бевацизумаб в комбинации с еженедельным применением паклитаксела, медиана времени до прогрессирования заболевания составила 10,6 мес.

Результаты, полученные в исследовании L. Livi и соавторов [6], подтверждают клинический эффект, продемонстрированный в более масштабных рандомизированных исследованиях, в которых анализировали схемы лечения, включающие бевацизумаб и таксан-содержащую химиотерапию. Данные о выживаемости без прогрессирования, по результатам исследования L. Livi и соавторов [6], укрепляют мнение о высокой активности бевацизумаба в комбинации с еженедельным применением паклитаксела.

Согласно докладу L. Livi и соавторов [6], пациентки переносили такой режим терапии удовлетворительно, а данные о профиле безопасности были сопоставимы с ранее опубликованными статьями, посвященными комбинированной терапии бевацизумабом и паклитакселом. Смертельные случаи, связанные с лечением, отсутствовали. В то же время новых данных о безопасности применения бевацизумаба не опубликовано. Частота проявлений побочных реакций при получении бевацизумаб-содержащей терапии в общем была очень сходной с таковой, показанной в исследовании Е2100 [1].

По результатам метаанализа [14], включавшего 3,784 тыс. пациенток с мРГЖ, показано, что добавление бевацизумаба к химиотерапии ассоциировано с повышением риска развития протеинурии, гипертензии, дисфункции левого желудочка, а также геморрагических синдромов. Вместе с тем достоверной связи с летальными случаями, фебрильной нейтропенией, гастроинтестинальной перфорацией, а также побочными реакциями, связанными с функционированием артериальной или венозной системы, не выявлено.

Заключение

Роль комбинации бевацизумаба с паклитакселом в первой линии терапии мРГЖ все еще дискутируется. Следует отметить, что общая выживаемость была вторичной целью в каждом из опубликованных рандомизированных исследований, и размеры выборок рассчитаны, исходя из оценки выживаемости без прогрессирования. Поэтому отсутствие достоверного улучшения в общей выживаемости не нужно интерпретировать как отсутствие эффекта лечения [15]. Отсутствие значительной разницы в общей выживаемости, вероятно, связано со слабой корреляцией между выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью в большей части работ, посвященных поздним стадиям РГЖ [16], так же как и с эффективностью последующих линий химиотерапии, скрытым развитием резистентности к бевацизумабу в комплексе с химиотерапией и умеренным клиническим эффектом бевацизумаба. Другой возможной причиной может являться то, что добавление бевацизумаба в схемы лечения оказывает существенный эффект лишь у небольшого процента пациентов с мРГЖ.

По данным трех различных исследований, можно сделать вывод, исходя из значения медианы выживаемости без прогрессирования, равной примерно 12 мес при проведении лечения по схеме, включающей бевацизумаб и паклитаксел, что данный тип химиотерапии эффективен для лечения мРГЖ.

Полученные в работе L. Livi и соавторов [6] результаты подтвердили эффективность и приемлемый профиль безопасности бевацизумаба и паклитаксела в качестве препаратов первой линии химиотерапии мРГЖ.

Список использованной литературы

1. Miller K., Wang M., Gralow J. et al. (2007) Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N. Engl. J. Med., 357: 2666–76.

2. Miles D.W., Chan A., Dirix L.Y. et al. (2010) Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 28: 3229–47.

3. Robert N.J., Dieras V., Glaspy J. et al. (2011) RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 29: 1252–60.

4. Geiger-Gritsch S., Stollenwerk B., Miksad R. et al. (2010) Safety of bevacizumab in patients with advanced cancer: a meta-analysis of randomized controller trials. Oncologist., 15: 1179–91.

5. Smith I.E., Pierga J.Y., Biganzoli L. et al. (2011) First-line bevacizumab plus taxane-based chemotherapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: safety and efficacy in an open-label study in 2251 patients. Ann. Oncol., 22: 595–602.

6. Livi L., Bonomo P., Meattini I. et al. (2013) Paclitaxel and bevacizumab in first-line treatment for HER2-negative metastatic breast cancer: single-center experience. Med. Oncol., 30: 434.

7. Ghersi D., Wilcken N., Simes R.J. (2005) A systematic review of taxanecontaining regimens for metastatic breast cancer. Br. J. Cancer., 93: 293–301.

8. Belotti D., Vergani V., Drudis T. et al. (1996) The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin. Cancer Res., 2: 1843–9.

9. Sweeney C.J., Miller K.D., Sissons S.E. et al. (2001) The antiangiogenic property of docetaxel is synergistic with a recombinant humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor or 2-methoxyestradiol but antagonized by endothelial growth factors. Cancer Res., 61: 3369–72.

10. Yanagisawa M., Yorozu K., Kurasawa M. et al. (2010) Bevacizumab improves the delivery and efficacy of paclitaxel. Anticancer Drugs, 21: 687–94.

11. Chan A., Miles D.W., Pivot X. (2010) Bevacizumab in combination with taxanes for the first line treatment of metastatic breast cancer. Ann. Oncol., 21: 2305–15.

12. Valachis A., Polyzos N.P., Patsopoulos N.A. et al. (2010) Bevacizumab in metastatic breast cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Breast Cancer Res. Treat., 122: 1–7.

13. Pritchard K.I., Thomssen C., Pierga J.Y. et al. (2010) Final overall survival results, including analysis of patients with triple-negative disease and aged C 70 years, from the ATHENA study evaluating firstline be­vacizumab-containing therapy for locally recurrent/metastatic breast cancer. Cancer Res., 70 (24 suppl): 236s.

14. Cortes J., Calvo V., Ramirez-Merino N. et al. (2012) Adverse event risk associated with bevacizumab addition to breast cancer hemotherapy: a meta-analysis. Ann. Oncol., 23: 1130–7.

15. Broglio K.R., Berry D.A. (2009) Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. J. Natl. Cancer Inst., 101: 1642–9.

16. Burzykowski T., Buyse M., Piccart-Gebhart M.J. et al. (2008) Evaluation of tumor response, disease control, progression-free survival, and time to progression as potential surrogate end points in metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol., 26: 1987–92.

Публикация подготовлена по материа­лам статьи Livi L., Bonomo P., Meattini I. et al. «Paclitaxel and bevacizumab in first–line treatment for HER2-negative metastatic breast cancer: single–center experience» (Med. Oncol., 2013; 30: 434), предоставленной ООО «Рош Украина».

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code