Во время пленарного заседания, посвященного эпидемиологии и профилактике меланомы Ulrike Leiter (Тюбинген, Германия) отметила, что ежегодно в мире меланомой кожи (МК) заболевает около 160 000 человек, а умирают от данной патологии около 48 000. Практически во всех странах сохраняется тенденция к росту заболеваемости, которая за последние 20 лет увеличилась в 4 раза. Пик заболеваемости по-прежнему приходится на 65–75-й годы жизни; несколько чаще эта онкопатология встречается у лиц мужского пола.

Véronique del Marmol (Брюссель, Бельгия) посвятила доклад первичной профилактике МК, направленной на уменьшение риска возникновения меланомы и снижение уровня заболеваемости, а также вторичной, целью которой является раннее выявление опухоли, а следовательно снижение уровня смертности. Докладчик отметила, что частота возникновения МК достоверно коррелирует с частотой приема солнечных ванн и полученными солнечными ожогами в возрасте до 35 лет. Тревогу онкологов вызывает количество людей, пользующихся соляриями: в Великобритании это 6,8% населения, в Германии — 13,4%, в Швеции — 35%. Согласно одному из последних обзоров солярии посещают в основном женщины в возрасте от 17 до 30 лет, ведущие нездоровый образ жизни. В последние годы в некоторых европейских странах (Германия, Великобритания) введен запрет на пользование услугами соляриев для лиц до 18 лет, а в Австралии этот запрет распространяется до 30-летнего возраста.

Большую роль в первичной профилактике МК играют средства массовой информации, однако, как правило, осведомление населения происходит нерегулярно, информационный пик приходится на май (49%) и июль (35%). Зачастую сведения о профилактических мерах неполные, а иногда не совсем корректные. Например, в масс-медиа делается акцент на применении солнцезащитных средств во время пребывании на пляже, при этом упускается информация о необходимости защиты от солнечного излучения в повседневной жизни. Докладчик представила результаты исследования Квинслендского института медицинских исследований, доказывающие эффективность применения солнцезащитных средств для профилактики МК: среди лиц, регулярно использующих солнцезащитные средства, риск развития меланомы снижается в 2 раза (отношение рисков 0,5; р=0,052).

Мерами вторичной профилактики являются повышение информированности населения, в том числе медицинских работников, о ранних признаках заболевания, обучение населения самообследованию, наблюдение за группами риска, внедрение национальных скрининговых программ. Интересны результаты внедрения скрининговой программы в Северной Германии, в ходе которой в 2003–2004 гг. проведен регулярный полный осмотр кожи у 360 288 лиц старше 20 лет. В результате ранней диагностики и своевременного лечения МК отмечено снижение смертности на 47% среди женского населения и на 49% среди мужского.

Jean-Jacques Grob (Марсель, Франция) видит следующие пути улучшения ранней диагностики меланомы: проведение Дня меланомы (однако следует помнить, что в этот день обнаруживают незначительное количество опухолей кожи, что, возможно, связано с участием небольшой части населения, и в основном людей, следящих за состоянием своего здоровья), регулярные профилактические осмотры всего кожного покрова дерматологами либо врачами общей практики, популяризация самоосмотра среди населения. По данным ряда исследований, МК в 44% случаев выявляет сам пациент, в 25,4% — врач, в 15,6% — члены семьи больного. В результате анкетирования стало известно, что в рутинной практике 50–75% врачей не осматривают кожу пациента полностью.

На заседании, посвященном новым диагностическим подходам к выявлению МК, Josep Malvehy (Барселона, Испания) отметил возрастающую роль дерматоскопии в ранней диагностике МК: в результате метаанализа 9 проспективных исследований показано, что точность диагностики с использованием дерматоскопии повышается в 15,6 раза по сравнению с осмотром невооруженным глазом. Благодаря широкому внедрению этого метода в рутинную практику удалось повысить частоту выявления злокачественных опухолей кожи и в тоже время уменьшить число «ненужных» иссечений доброкачественных образований и эксцизионных биопсий. Особенно актуальным является применение дерматоскопии у пациентов с высоким риском развития меланомы, в частности с синдромом множественных атипических невусов. С целью динамического наблюдения применяется 2-шаговый метод: цифровое фотографирование всего тела с последующей цифровой дерматоскопией отдельных новообразований.

Вопросы хирургического лечения меланомы были освещены на отдельном заседании. Roland Kaufmann (Франкфурт-на-Майне, Германия) подчеркнул важность эксцизионной биопсии при МК. Докладчик отметил, что инцизионная биопсия при данной онкопатологии ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и имеет строгие показания, к которым относятся большая лентигинозная меланома на лице, акрально-лентигинозная меланома и меланома слизистых оболочек. Установлено, что при полном иссечении первичной опухоли после предыдущей инцизионной биопсии в 11,7% случаев толщина опухоли превышает толщину в биопсийном материале.

Следует отметить, что лентигинозная меланома на лице остается сложной дерматоонкологической проблемой, в связи с чем проведено ряд исследований по лечению данной патологии 5% имиквимодом, который является местным иммуномодулятором. Однако, по данным разным авторов, у 36–47% больных после применения имиквимода находили опухолевые клетки при гистологическом исследовании остаточной опухоли. Поэтому на сегодня наиболее эффективным методом лечения лентигинозной МК лица остается иссечение опухоли с микрографическим контролем краев резекции по Mohs. В этом случае общая 5-летняя выживаемость больных составляет 99,7–88,9% в зависимости от толщины первичной опухоли по сравнению с 91,0–57,0% при обычном иссечении. Локальные рецидивы при иссечении опухоли с микрографическим контролем краев резекции по Mohs составляют около 2,5%.

Докладчик ознакомил с интересными данными о хирургическом лечении 69 пациентов с подногтевой меланомой, которым вместо ампутации фаланги выполнено иссечение опухоли с отступом от края опухоли до 5 мм со свободной кожной пластикой. В течение 45 мес наблюдения ни у одного больного не развился рецидив заболевания.

Alexander Eggermont (Париж, Франция) представил данные о роли сторожевого лимфатического узла (ЛУ) при МК. Данная процедура имеет важное прогностическое значение: общая 5-летняя выживаемость больных с микрометастазами в сторожевых ЛУ составляет 50–90% в зависимости от количества пораженных ЛУ, а общая 5-летняя выживаемость пациентов с пальпируемыми метастазами — 20–65%. Однако вовлечение сторожевых ЛУ в опухолевый процесс может быть разным: от наличия одной меланомной клетки до полного замещения ЛУ опухолью. В связи с этим для более точного прогнозирования предложено несколько классификационных систем: в зависимости от микроанатомической локализации метастазов в сторожевом ЛУ (D. Dewar), от глубины инвазии опухолевых клеток в сторожевом ЛУ (S-классификация, H. Starz), от максимального размера самого крупного микрометастаза в сторожевом ЛУ (Роттердамская классификация, A. van Akkoi). Наиболее перспективной, по мнению докладчика, является Роттердамская классификация, в которой общая 5-летняя выживаемость пациентов с микрометастазами1,0 мм — 51% (p<0,001). Так как выживаемость пациентов с микрометастазами <0,1 мм сопоставима с выживаемостью больных без поражения регионарных ЛУ, возможно, эти пациенты не нуждаются в выполнении регионарной лимфодиссекции.

Продолжает активно обсуждаться вопрос о возможности тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ для выявления микрометастазов меланомы в сторожевых ЛУ вместо стандартной методики биопсии сторожевого ЛУ. По данным исследования C. Voit, аспирационная биопсия под контролем УЗИ позволяет идентифицировать микрометастазы в сторожевых ЛУ в 65% случаев.

Vernon Sondak (Флорида, США) отметил важность хирургического лечения при генерализованной МК, что обусловлено совершенствованием новых диагностических методов, а значит, возможностью лучшего отбора пациентов для хирургических вмешательств; внедрением малоинвазивных методик, а главное — малоэффективностью терапевтических методов. В исследовании SWOG-9430 (Southwest Oncology Group) 77 пациентам с генерализованной меланомой выполнено радикальное хирургическое лечение. Общая 3-летняя выживаемость составила 36%, общая 4-летняя — 31%, общая 7-летняя — 15%, хотя медиана безрецидивной выживаемости составила только 6 мес. Надо отметить, что показатели хирургического лечения сопоставимы с результатами применения новых таргетных и иммунопрепаратов при МК.

На отдельном заседании рассмотрены вопросы адъювантной интерферонотерапии. Jean-Jacques Grob (Марсель, Франция) отметил, что при выявлении МК на ранних стадиях (IA, IB) 80–90% больных переживают 10-летний рубеж при адекватном хирургическом лечении. В то же время пациенты с толщиной первичной опухоли по Breslow, превышающей 2 мм, с изъязвлением первичной опухоли, а также в случае развития метастазов в регионарных ЛУ (стадия IIА-IIIА-С) имеют высокий риск прогрессирования заболевания. 50–80% таких больных умирают в течение 5 лет с момента установления диагноза. У этого контингента больных вопрос об адъювантной терапии является весьма актуальным.

На сегодня единственным препаратом с доказанной эффективностью в адъювантном режиме остается интерферон альфа-2b (ИФН-α2b), который применяют в различных режимах введения (таблица). В результате метаанализа, проведенного в 2010 г., выявлено, что адъювантная интерферонотерапия (низко-, средне- и высокодозная) пациентов с меланомой высокого риска после хирургического лечения снижает относительный риск (ОР) смерти на 11% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,83–0,96; р=0,002), а ОР прогрессирования заболевания — на 18% (95% ДИ 0,77–0,87; р<0,001). При этом выраженность побочных эффектов прямо пропорциональна дозе ИФН.

Таблица. Схемы адъювантной интерферонотерапии

Докладчиком представлены результаты исследований Восточной кооперативной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) посвященных продолжительности интерферонотерапии. Одно из них, ECOG 1697, основано на гипотезе, что наибольшую пользу приносит начальная, индукционная фаза интерферонотерапии. В связи с этим больные с толщиной меланомы >2,0 мм и/или наличием микрометастазов в сторожевых ЛУ (n=581) получали ИФН-α2b по 20 млн ЕД/м² 5 раз в неделю на протяжении 4 нед. Пациенты контрольной группы (n=569) подлежали наблюдению. После оценки результатов выявлено, что 5-летняя общая выживаемость в основной группе составила 82%, в то время как в контрольной — 85% (р=0,387). Таким образом, адъювантная интерферонотерапия, включающая только индукционную фазу, не вызывает улучшения общей выживаемости больных, а одобренная FDA (Food and Drug Administration) схема высокодозной интерферонотерапии не может быть сокращена до 1-месячного применения.

Во втором исследовании, ECOG 18991, участвовали больные (n=627) с ІІІ стадией заболевания, с микро- и макрометастазами в сторожевых ЛУ, которые получали ИФН пролонгированного действия (пегилированный интерферон — пег-ИФН) по 6 мкг/кг/нед на протяжении 8 нед (индукционная фаза), а затем по 3 мкг/кг/нед в течение 5 лет. Пациенты контрольной группы (n=629) подлежали наблюдению. Больные стратифицировались по возрасту, полу, толщине и наличию изъязвления первичной опухоли, а также по наличию пальпируемых либо микрометастазов в регионарных ЛУ. В результате анализа выявлено, что адъювантная терапия пег-ИФН снижает ОР смерти на 13% (95% ДИ 0,76–1,0; р=0,05). Еще более интересными оказались результаты лечения в отдельных подгруппах. В частности, у больных с изъязвлением первичной опухоли применение пег-ИФН снижает ОР развития рецидива на 23% (95% ДИ 0,55–1,09; р=0,05), а при наличии изъязвления и микрометастазов в сторожевых ЛУ — на 41% (95% ДИ 0,35–0,98; р=0,006). В тоже время изъязвление первичной опухоли при наличии пальпируемых регионарных метастазов не влияет на эффективность лечения ИФН. Таким образом, эффективность интерферонотерапии может быть выше у определенной субпопуляции больных МК высокого риска, однако для подтверждения этих данных необходимо проведение рандомизированных исследований.

В исследовании EADO сравнивали терапию пег-ИФН на протяжении 36 мес и низкодозным ИФН на протяжении 18 мес у пациентов с ІІА–ІІІА стадией заболевания. Результаты лечения оказались приблизительно одинаковыми: общая 5-летняя выживаемость в первой группе составила 77%, а во второй — 78,4% (р=0,55).

Итальянской меланомной группой проведено исследование по сравнению эффективности прерывистой интерферонотерапии (20 млн ЕД/м² 5 раз в неделю в течение 4 нед 4 курса) по сравнению со стандартной высокодозной интерферонотерапией у пациентов с III стадией МК. Общая 5-летняя выживаемость при прерывистой терапии составила 60,4%, при стандартной высокодозной — 53,7%. Однако при оценке качества жизни, которая проводилась с помощью опросника EORTC QLQ-C30, отмечена лучшая переносимость прерывистой интерферонотерапии.

На пленарном заседании, посвященном результатам последних исследований по лечению меланомы, Caroline Robert (Париж, Франция) представила последние данные по изучению ипилимумаба — моноклонального антитела, блокирующего антиген цитотоксического Т-лимфоцита 4 (CTLA-4). Препарат стимулирует интенсивную пролиферацию Т-клеток, действуя при помощи иммунной системы, и является разновидностью неспецифической иммунотерапии. Данный препарат одобрен FDA для лечения метастатической или нерезектабельной меланомы 25 марта 2011 г. на основании исследования MDX010–20. В этом исследовании пациенты с генерализованной МК рандомизированы в 3 группы: одна из них получала ипилимумаб в дозе 3 мг/кг внутривенно каждые 3 нед, всего 4 дозы, вторая — пептидную вакцину gp100, третья — оба препарата. Объективный ответ опухоли отмечен у 10,9% больных, получавших ипилимумаб, 1,5% — в группе, получавшей вакцину, и 5,7% — в группе, получавшей оба препарата. При этом у части пациентов имело место прогрессирование заболевания на фоне терапии ипилимумабом с последующей регрессией. Более впечатляющими оказались показатели выживаемости лечившихся ипилимумабом: 1-летняя выживаемость составила 46%, а 2-летняя — 24%. В процессе лечения отмечена четкая корреляция между возникновением аутоиммунных побочных явлений (витилиго, аутоиммунный колит, гепатит, гипофизит) и ответом опухоли на проводимую терапию. В 14,5% случаев аутоиммунные побочные явления достигали III–IV степени. Для их устранения требовалось применение кортикостероидов, что, однако, не препятствовало развитию противоопухолевого ответа. Таким образом, применение ипилимумаба вызывает длительный объективный ответ опухоли, при этом аутоиммунная токсичность коррелирует с регрессией опухоли, а лечение кортикостероидами не препятствует ее развитию.

Данный вид терапии оказался эффективным и при метастазах меланомы в головном мозгу: 1-летняя выживаемость таких пациентов составила 31%, а 2-летняя — 26%.

В настоящее время проводится ряд исследований, направленных на изучение комбинации ипилимумаба с различными химиопрепаратами. В исследовании СА184024 больных генерализованной МК рандомизировали в 2 группы: одна из них полачала ипилимумаб и дакарбазин, другая — дакарбазин и плацебо. Показатель общей 5-летней выживаемости в первой группе составил 19% (95% ДИ 14,2–24,2), во второй — 9,6% (95% ДИ 6,1–13,5). Комбинация ипилимумаба с темодалом привела к объективному ответу опухоли у 28,1% пациентов с генерализованной МК, а комбинация с фотемустином — у 29%.

Вызывают интерес данные о повторном применении ипилимумаба при генерализованной МК. Среди 845 пациентов, включенных в исследование EAP, у 51 (6%) отмечена прогрессия заболевания после предшествующей стабилизации либо регрессии. После повторной терапии ипилимумабом у 6 (12,8%) из них развилась частичная регрессия, а у 19 (40,8%) стабилизация заболевания.

Многообразие генетических мутаций при МК послужило основанием для разработки новых таргетных препаратов. Axel Hauschild (Киль, Германия) представил данные об ингибиторе BRAF-мутации, вемурафенибе. Данный вид мутации встречается у 47% больных МК. В исследовании I фазы по изучению вемурафениба у 81% пациентов с генерализованной МК с BRAF V600E-мутацией отмечен объективный и быстрый ответ опухоли на терапию. 17 августа 2012 г. FDA зарегистрировало препарат вемурафениб для лечения диссеминированной МК на основании исследования BRIM-3. В исследовании пациентов с нерезектабельной IIIC–IV стадией МК рандомизировали в 2 группы: первая получала вемурафениб по 960 мг перорально 2 раза в день, вторая — дакарбазин по 1000 мг/м²в качестве первой линии терапии. Объективный ответ опухоли отмечен у 56,9% больных (у 5,5% — полная регрессия опухоли, у 51,3% — частичная), получавших вемурафениб, и у 8,6% (у 1,2% — полная регрессия опухоли, у 7,4% — частичная), получавших дакарбазин. Медиана общей выживаемости в первой группе составила 13,6 мес, во второй — 9,7 мес. Медиана выживаемости без прогрессирования составила соответственно 6,9 и 1,6 мес. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4-й степени тяжести были сыпь (8%), нарушения функции печени (<8%), кератоакантомы (6%), боль в суставах (3%), повышенная чувствительность к солнечному свету (3%) и утомляемость (2%). У 12% пациентов обнаружена плоскоклеточная карцинома (образования были удалены, и пациенты продолжили лечение).

Brigitte Dreno (Нант, Франция) представила доклад об одном из самых много­обещающих исследований DERMA, в котором изучают эффективность антигенспецифической иммунотерапии MAGE-А3+ASI5 по сравнению с плацебо у больных с метастазами меланомы в регионарных ЛУ в адъювантном режиме. MAGE-A3 — это человеческий ген, который кодирует специфичный для опухоли антиген (протеин MAGE-A3). Данный ген неактивен во всех нормальных человеческих тканях, кроме клеток сперматогония и плаценты, однако экспрессируется в различных опухолях. В частности, при МК его экспрессия определяется у 76% больных, при этом частота его экспрессии коррелирует с распространенностью процесса. Результаты этого исследования будут представлены в следующем году.

Проведено отдельное заседание, посвященное МК у детей. Ash A. Marghoob (Лонг-Айленд, США) сделал сообщение о врожденных пигментных невусах. В настоящее время активно дискутируется вопрос, какие невусы считать врожденными: те, которые существуют к моменту рождения, или возникшие в течение первых 3 лет жизни. На смену старой классификации врожденных пигментных невусов, в основу которой положены размеры опухоли, приходит новая, включающая, кроме размеров, локализацию опухоли, наличие сателлитов и другие характеристики (цвет, гладкость поверхности, наличие узловых компонентов в пораженной коже, гипертрихоз). Риск развития МК на фоне врожденного пигментного невуса зависит от его размера: при больших (>20 см) и гигантских (>40 см) пигментных невусах МК развивается в 1,25–10% случаев, причем в 70% — в возрасте до 10 лет, а при маленьких (20 см зависит от их локализации: при расположении в области туловища меланома развивается в 2,9%, а при локализации на коже конечностей, головы — в 0,8% случаев. Единственным методом лечения больших и гигантских невусов остается хирургический, к которому имеются абсолютные (развитие на фоне невуса меланомы либо другой злокачественной опухоли) и относительные (предотвращение МК, решение эстетических проблем) показания. По данным анкетирования, 74% пациентов предпочитают невусу послеоперационный рубец, 76% считают, что рубец более приемлем для окружающих, 24% сожалеют о выполненной операции. Однако следует помнить, что МК может развиться как на интактной коже, так и из остаточных, глубоко залегающих клеток после удаления опухоли. Кроме того, среди пациентов с большими и гигантскими невусами высок риск поражения центральной нервной системы, что требует мониторирования с помощью МРТ.

Украинской делегацией был представлен доклад, посвященный применению комбинации α2b- и γ-интерферонов в качестве адъювантной терапии у больных МК ІВ–ІІС стадии. Проведенное исследование в рамках научно-исследовательской работы Национального института рака показало обнадеживающие результаты.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code