Вступ

На даний час основним методом лікування злоякісних новоутворень у дітей залишається хіміотерапія. У 1970 році Skipper, Schabel та Wilcox була сформульована гіпотеза про дозозалежний ефект цитостатиків, яка визначила подальшу концепцію розвитку медикаментозного лікування пухлин на подальші декілька десятків років [1–3].

Згідно з цією теорією чим більше цитостатиків введено в організм та чим вища їх доза, тим сильніше вони діють на пухлину. Метою є повна ерадикація клітин пухлини. Для зниження токсичності лікування цитостатики вводили з певними інтервалами (3–4 тиж), щоб дозволити нормальним проліферуючим клітинам організму (в основному клітинам-попередникам гемопоезу) відновити свою популяцію [5, 6].

Активний розвиток експериментальної та клінічної онкології, молекулярної генетики дозволив визначити деякі причини низької ефективності класичного призначення хіміопрепаратів:

• гетерогенність пухлинної популяції (кінетична, інвазивна, метастатична) як результат множинних генетичних порушень;
• вроджена та набута медикаментозна резистентність внаслідок нестабільності геному;
• репопуляція клітин;
• мікрооточення (строма, у тому числі ангіогенгез);
• захист від «імунологічного нагляду».

Вочевидь, що для поліпшення резуль­татів лікування потрібен перегляд існуючої стратегії лікування [4]. Медикаментозний вплив має бути полівалентним, тобто спрямованим як на клітини пухлини з урахуванням їх молекулярно-генетичних характеристик, так і на мікрооточення. Одним із шляхів такого впливу і вважається згідно з сучасними уявленнями метрономна низькодозова хіміотерапія [7–10].

Матеріали та методи

У дослідження включено 31 хворого з прогностично несприятливими саркомами м’яких тканин (СМТ) (не рабдоміосаркоми). До основної групи ввійшли 15 дітей: з первинно-резистентними пухлинами, у яких на етапі неоад’ювантної поліхіміотерапії (ПХТ) не виявлено достатньої відповіді на проведене лікування (2 дітей); з первинно-розповсюдженими пухлинами (ІІІ та ІV стадія — 10 хворих); з рецидивами захворювання (3 пацієнтів). В якості контрольної групи були обрані 16 хворих з прогностично несприятливими СМТ.

Розподіл хворих за стадією процесу, первинною локалізацією пухлини та морфологічними варіантами наведено у табл. 1, 2, 3.

Таблиця 1 Розподіл хворих з прогностично несприятливими СМТ за стадією процесу

Таблиця 2 Первинна локалізація прогностично несприятливих СМТ

Таблиця 3 Морфологічні варіанти прогностично несприятливих СМТ

Як видно з даних таблиць, контрольна група була порівнянна з основною групою за стадією захворювання, первинною локалізацією процесу та морфологічними варіантами пухлин. Однак слід зазначити, що в контрольній групі переважають пухлини кінцівок, у той час як в основній — пухлини інших локалізацій (внутрішньогрудні, інтраабдомінальні, тазові). З точки зору лікувальної стратегії, запропонованої в сучасних терапевтичних програмах, пухлини цих локалізацій відносяться до групи несприятливого прогнозу і отримують ідентичну терапію. Тому вищевказані розбіжності суттєво не вплинули на отримані результати.

Враховуючи наведені у таблицях дані, слід відзначити, що 66,7% (10/15) хворих основної групи на момент встановлення діагнозу мали розповсюджений пухлинний процес, тобто ІІІ–ІV стадію захворювання. Так, як і група спостереження, контрольна група складалася переважно з хворих із розповсюдженим пухлинним процесом — 87,5% (14/16).

Усі діти з прогностично несприят­ливими СМТ (не рабдоміосаркомами) отримували ПХТ першої лінії за протоколами CWS-96 та EpSSG NRSTS 2005 із використанням цитостатиків у середньо-високих дозах (вінкристин, іфосфамід, доксорубіцин та дактиноміцин). Після закінчення протокольного лікування пацієнти групи контролю підлягали ретельному динамічному лікарському спостереженню.

Хворі основної групи після закінчення лікування протягом 24 тиж отримували низькодозову метрономну підтримуючу терапію.

Підтримуюча терапія:

вінорелбін 25 мг/м² (1; 8-й і 15-й дні);

циклофосфамід 25 мг/м² (1–28-й день).

Побічні ефекти при безпосередньому введенні вінорелбіну мали місце у 3 хворих групи спостереження і проявлялися судинними реакціями (легке запаморочення, помірне зниження артеріального тиску), що не потребували медикаментозної корекції. У подальшому у 50% пацієнтів основної групи головним побічним ефектом виявився розвиток нейтропенії ІІІ–ІV ступеня, що потребувало корекції дози вінорелбіну під час наступних введень (редукція дози до 66%), що є допустимим і не впливає на результати лікування. Інших проявів токсичності діагностовано не було.

Отримані результати

Безпосередні результати використання підтримуючої терапії за запропонованою методикою наведено в табл. 4.

Таблиця 4 Ефективність підтримуючої терапії при лікуванні СМТ у дітей (не рабдоміосаркоми)

Примітка. Загальна ефективність ПХТ — ремісія + стабілізація.

У контрольній групі на сьогодні живі і перебувають у повній довгостроковій ремісії 5 з 16 хворих (31,2%) із строками спостереження від 8 до 35 міс.

Таким чином, на даний час заверши­ли лікування та знаходяться в ремісії 7 з 15 хворих основної групи (46,6%), у тому числі 4 дітей з ангіосаркомою, 2 хворих з примітивною нейроектодермальною пухлиною та пацієнт з недиференційованою саркомою. Строки спостереження — від 3 до 12 міс. Продовжують отримувати лікування без ознак прогресування хвороби 3 хворих. Двоє дітей мають прогресування хвороби і отримують симптоматичне лікування. Від прогресування хвороби померло 4 хворих.

Простежено віддалені результати лі­ку­вання хворих з прогностично несприятливими СМТ (не рабдоміосаркомами), які представлено на рисунку (виживаність хворих оцінювали за статистичним методом Каплан — Мейєра).

Рисунок. Загальна виживаність хворих групи дослідження

Висновки

Отримані результати досліджень свід­чать про те, що запропонована схема підтримуючої низькодозової метрономної хіміотерапії виявила достатню безпосередню ефективність при лікуванні хворих на прогностично несприятливі СМТ (не рабдоміосаркоми) і може бути рекомендована в якості консолідуючої терапії для лікування хворих з даною патологією.

Література

1. Koscielniak E., Hrms D., Henze G. et al. (1999) Results of treatment for soft tissue sarcoma in childhood and adolescence: a final report of german Co-operative Soft Tissue sarcoma Study CWS-86. J. Clin. Oncol.; 17: 3706−3719.

2. Breneman J.C., Lyden E., Pappo A.S. et al. (2003) Prognostic factors and clinical outcomes in children and adolescence with metastatic rhabdomyosarcoma — a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IV. J. Clin. Oncol.; 21 (1): 78−84.

3. Meyer W.H., Spunt S.L. (2004) Soft tissue sarcoma of childhood. Cancer Treat. Rev.; 30: 269−280.

4. Paulino A.C. (2004) Treatment options for children with nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma. Expert Rev. Anticancer Ther.; 4: 247−256.

5. Ferrari A., Casanova M. (2005) Current chemotherapeutic strategies for rhabdomyoarcoma. Expert Rev. Anticancer Ther.; 5 (2): 283−294.

6. Ferrari A., Casanova M. (2005) New concepts for the treatment of pediatric nonrhabdomyosarcoma soft tissue sarcomas. Expert Rev. Anticancer Ther.; 5 (2): 307−318.

7. Bisongo G., Riccardi R. (2006) Phase II study of a protracted schedule in children with refractory or recurrent soft tissue sarcoma. Expert Rev. Anticancer Ther.; 106 (3): 703−707.

8. Koscielniak E., Beske F., Boos J. et al. (2003) High do­se therapy versus oral maintenance: results of CWS 96 study for treatment of patients with metastasized soft tissue sarcoma (STS). Medical and Pediatric Oncology, 41 (4): 85.

9. Pincerton C.R., Plowman C.N. (2005) Cancer chemotherapy and mechanisms of resistance. Pediatric oncology. London, 159–184.

10. Casanova M., Ferrari A., Sperafico F. et al. (2002) Vinorelbine in previously treated advanced childhood sarcomas. Evidence of activity in rhabdomyosarcoma. Cancer., 12 (94): 3263-3268.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code