ХЛЛ у контексті доказової медицини: як міжнародні рекомендації співвідносяться з українською практикою?

Одержано 4.12.2024
Прийнято до друку 12.12.2024

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.56-4.33857

ВСТУП

ХЛЛ характеризується клональною проліферацією та прогресивним накопиченням морфологічно зрілих, типово CD5-позитивних В-лімфоцитів у крові, кістковому мозку, лімфатичних вузлах та селезінці [1]. Вона є найпоширенішим типом лейкемії серед дорослого населення країн Заходу [2–3].

Річна захворюваність становить 4–6 на 100 000 осіб у США та Європі [4–5]. Ці показники стрімко зростають з віком, досягаючи >30 випадків на 100 000 населення у осіб старше 80 років. Майже 70% усіх пацієнтів із ХЛЛ у США віком старше 65 років на момент діагностики, а медіана віку при діагностиці становить 71 рік [6]. У Європі медіана віку при діагностиці становить 71 рік у чоловіків та 74 роки у жінок [7].

Розподіл випадків за статевою ознакою в США вказує на значне переважання чоловіків у структурі захворюваності на ХЛЛ. Зокрема, приблизне співвідношення чоловіків до жінок становить від 1,2:1 до 1,7:1 з щорічною захворюваністю 6,75 і 3,65 випадків на 100 000 населення серед чоловіків і жінок відповідно [3, 8].

Подібні показники річної захворюваності відмічаються в Європі, де співвідношення чоловіків до жінок становить 5,87 і 4,01 випадків на 100 000 населення відповідно [5].

У патогенезі ХЛЛ відіграють роль географічні фактори та спадкові генетичні аномалії [9]. Захворюваність на ХЛЛ значно вища в західній півкулі порівняно з Азією та Африкою [8]. Існує генетично зумовлена схильність до розвитку ХЛЛ, що призводить до 8,5-кратного підвищення ризику його виникнення за наявності хворих з ХЛЛ серед членів однієї родини [10–11]. Частота ХЛЛ є вищою у монозиготних близнюків порівняно з дизиготними [12–13].

Встановлення діагнозу ХЛЛ потребує наявності ≥5•10⁹/л моноклональних В-лімфоцитів у периферичній крові, що утримується більше ніж 3 міс. Клональність циркулювальних В-лімфоцитів має бути підтверджена за допомогою проточної цитометрії.

Лейкемічні клітини, що виявляються в мазку крові, є характерними дрібними лімфоцитами зрілого вигляду з вузьким обідком цитоплазми та щільним ядром, в якому наявні розрізнювані ядерця та відмічається частково агрегований хроматин. Можуть фіксуватися і більші за розміром атипові лімфоцити або пролімфоцити, але їхній вміст не має перевищувати 55% [14].

За відсутності лімфаденопатії або органомегалії, цитопеній або клінічних симптомів, абсолютну кількість моноклональних В-лімфоцитів <5•10⁹/л, що залишається стабільною впродовж 3 міс, позначають терміном «моноклональний В-лімфоцитоз» (МВЛ) [14]. Наявність цитопенії, спричиненої типовим кістковомозковим інфільтратом, є основою для встановлення діагнозу ХЛЛ незалежно від кількості В-лімфоцитів у периферичній крові або ураження лімфовузлів [14–15].

МВЛ прогресує у ХЛЛ з частотою близько 1–2% на рік [15].

МВЛ виявляють у близько 10–15% здорових осіб віком понад 40 років, що робить його одним із найпоширеніших передракових станів у людей [16–17]. Окрім ризику прогресування від МВЛ до ХЛЛ, що потребуватиме лікування, пацієнти з МВЛ з високим або низьким рівнем лімфоцитів мають підвищений ризик інфекцій та лімфопроліферативних захворювань [16, 18–19].

Дрібноклітинна лімфоцитарна лімфома (ДКЛЛ) та ХЛЛ розглядаються як форми одного захворювання [20].

Діагноз ДКЛЛ встановлюється за умови рівня моноклональних В-лімфоцитів у периферичній крові на рівні <5•10⁹/л та наявності лімфаденопатії та/або спленомегалії за відсутності цитопеній, що вказують на ураження кісткового мозку [21–22].

Хоча ДКЛЛ має циркулювальний клон, діагноз необхідно підтвердити результатами гістологічної оцінки біоптату з лімфатичного вузла, якщо це можливо [22].

Для встановлення стадії захворювання у пацієнтів з ХЛЛ використовуються системи Rai та Binet. Обидві системи засновуються на даних фізикального огляду (наявності уражених лімфовузлів, сплено- та гепатомегалії) та показників загального аналізу крові (виявлення анемії або тромбоцитопенії).

Система Rai (табл. 1) розподіляє пацієнтів на прогностичні групи залежно від наявності лімфоцитозу, ураження лімфовузлів, гепатомегалії або спленомегалії, рівнів гемоглобіну (Hb) та тромбоцитів. У 1987 р. до цієї системи було внесено зміни, після яких кількість прогностичних груп скоротилася від 5 до 3 [22].

Система Binet стратифікує хворих у 3 прогностичні групи, спираючись на кількість уражених ділянок, рівні Hb та тромбоцитів. Вона враховує 5 потенційних ділянок ураження: шийна, аксилярна (пахвова), пахова лімфаденопатія (однобічна або двобічна), селезінка і печінка.

Обидві системи спираються виключно на фізичне обстеження та стандартні лабораторні тести і не потребують ультразвукового дослідження, комп’ютерної (КТ) чи магнітно-резонансної томографії (МРТ).

Міжнародний прогностичний індекс хронічного лімфоцитарного лейкозу (International Prognostic Index for Chronic Lymphocytic Leukemia — CLL-IPI) (табл. 2) враховує стадію, вік, статус за наявністю мутації TP53, статус за наявністю мутації IGHV і сироватковий рівень бета-2-мікроглобуліну та виділяє 4 різні прогностичні підгрупи, що дозволяють прогнозувати загальну виживаність (overall survival rate — OS).

Цю прогностичну модель розроблено для ідентифікації 3 груп хворих:

• пацієнти, яким не показане лікування (низький ризик), оскільки у них передбачається дуже сприятливий прогноз без терапії;
• особи, які, як правило, демонструють досить задовільні клінічні результати при застосуванні хіміє­імунотерапії (ХІТ) (середній та середній / високий ризик), особливо якщо інноваційні засоби недоступні для терапії першої лінії;
• пацієнти, які мають отримувати засоби таргетної терапії у межах першої лінії лікування, оскільки хімієтерапія (ХТ) є неефективною (дуже високий ризик).

Проте у зв’язку з підвищенням частоти застосування засобів таргетної терапії як першої лінії лікування незалежно від профілю факторів ризику пацієнта роль CLL-IPI необхідно уточнити додатково.

Початок лікування передбачає наявність чітко задокументованого «активного захворювання». Стан пацієнта має відповідати принаймні 1 з наступних критеріїв [14]:

• ознаки прогресуючої недостатності функції кісткового мозку, що проявляється розвитком або підвищенням ступеня тяжкості анемії та/або тромбоцитопенії. Зазвичай пороговими для необхідності початку терапії вважаються рівні Hb <100 г/л (< 6,21 ммоль/л) або тромбоцитів <100•10⁹/л;
• масивна (тобто ≥6 см нижче лівої реберної дуги) або прогресуюча, або симптомна спленомегалія;
• масивна (тобто ≥10 см за найбільшим діаметром) або прогресуюча, або симптомна лімфаденопатія;
• прогресуючий лімфоцитоз зі збільшенням на ≥50% протягом 2-місячного періоду або час подвоєння кількості лімфоцитів (ЧПЛ) <6 міс;
• аутоімунні ускладнення, зокрема анемія або тромбоцитопенія, що незадовільно відповідають на терапію кортикостероїдами;
• симптомне або функціональне екстранодальне ураження (наприклад шкіри, нирок, легень, хребта);
• зумовлені захворюванням симптоми, що визначаються наявністю будь-якої з наступних ознак:

– незаплановане зменшення маси тіла на ≥10% за останні 6 міс;

– значна підвищена втомлюваність (на рівні ≥2 балів за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG);

– епізоди підвищення температури тіла ≥38,0 °C протягом ≥2 тиж без ознак інфекції;

– профузне нічне підвищене потовиділення протягом ≥1 міс без ознак інфекції.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Дослідження охоплює дійсні рекомендації щодо лікування ХЛЛ.

Використані методи включали текстовий аналіз та виявлення відмінностей у рекомендаціях.

ДИЗАЙН ДОСЛІДЖЕННЯ

Це дослідження проводить порівняльний аналіз 2 ключових настанов з лікування ХЛЛ: рекомендацій NCCN (Version 1.2025), ESMO (2024) з Уніфікованим клінічним протоколом первинної та спеціалізованої медичної допомоги МОЗ України (www.dec.gov.ua/ wp-content/uploads/ 2022/09/2022_1635_ykpmd_hll.pdf). Метою дослідження є виявлення та оцінка відмінностей і подібностей між цими настановами для надання рекомендацій щодо поліпшення та оновлення клінічної практики.

Джерела даних

Актуальні версії настанов з лікування NCCN, ESMO та МОЗ України отримані безпосередньо з офіційних вебсайтів та публікацій. Настанови NCCN завантажені з вебсайту NCCN (www.nccn.org), настанови ESMO з вебсайту ESMO (www.esmo.org), а українські настанови з офіційного вебсайту МОЗ України (www.moz.gov.ua).

Критерії відбору

Для цього дослідження відібрані найбільш актуальні версії настанов станом на липень 2024 р. Усі документи ретельно перевірені, щоб переконатися в їх офіційності та повноті, а також у тому, що вони надають комплексні рекомендації щодо діагностики, встановлення стадії та лікування ХЛЛ.

РЕЗУЛЬТАТИ

Активна очікувальна тактика «Watch & Wait» залишається найкращою стратегією для всіх пацієнтів за відсутності симптомів захворювання. Лікування стає необхідним, якщо у хворих розвиваються симптоми або проявляються ознаки прогресування хвороби. Певні хворі із легкими формами стабільних цитопеній можуть продовжувати активне спостереження, а інші причини анемії або тромбоцитопенії слід виключити [14].

Рекомендації NCCN, як і Уніфікований клінічний протокол, насамперед розподіляють можливі схеми лікування за наявністю або відсутністю мутацій TP53 та делеції 17-ї хромосоми (del(17p)). Водночас рекомендації ESMO додатково стратифікують пацієнтів на ХЛЛ за мутаційним статусом IGHV.

Перша лінія терапії

Лікування ХЛЛ без мутації TP53 та del(17p)

ХІТ була основним методом лікування до введення нових агентів. Пуринові аналоги (флударабін, пентостатин) та алкілувальні агенти (циклофосфамід, бендамустин, хлорамбуцил) застосовувалися в комбінації з моноклональними антитілами проти CD20. Варто зазначити, що режим флударабін + циклофосфамід + ритуксимаб (FCR) асоціюється з близько 7% ризиком розвитку вторинного мієлоїдного злоякісного захворювання протягом медіани спостереження в 58 міс [23]. Тепер ХІТ має обмежене значення в лікуванні ХЛЛ, оскільки цей клас препаратів поступається ефективністю BTKi та схемам на основі інгібіторів BCL2 в різних клінічних ситуаціях.

У рекомендації NCCN ХІТ-схемам відводиться вторинне значення, відносячи FCR та комбінацію бендамустину з анти-CD20 моноклональним антитілом до схем, корисних у певних обставинах. Так, вони мають місце у специфічних клінічних ситуаціях, коли новітні препарати недоступні, їхнє застосування протипоказане, пацієнтові рекомендована швидка циторедукція або ж для молодих пацієнтів з немутованим статусом IGHV та без значної коморбідної патології.

У редакції рекомендацій ESMO 2021 р. FCR та CLBO (хлорамбуцил + обінутузумаб) мають рівень доказовості IA і показані всім пацієнтам без мутації TP53 та del(17p) незалежно від мутаційного статусу IGHV та соматичного статусу.

У проміжному оновленні рекомендацій ESMO від 3.07.2024 р. проведення ХІТ обмежене схемою FCR, дозволеною лише для пацієнтів зі збереженим соматичним статусом і мутованим статусом IGHV, а рівень доказовості змінено на IB.

Роль ХІТ-схем лікування в Уніфікованому клінічному протоколі значно більше виражена, зокрема наявні опції ХІТ, що були виключені з останніх редакцій міжнародних рекомендацій (табл. 3).

До Уніфікованого клінічного протоколу також увійшли такі альтернативні схеми ХІТ, як CVP + R (циклофосфамід + вінкристин + преднізолон + ритуксимаб), FR (бендамустин + ритуксимаб), Clb + R (хлорамбуцил + ритуксимаб), FCR-редукована, жодна з яких не фіксується в актуальних редакціях міжнародних рекомендацій. Водночас у рекомендаціях NCCN та Уніфікованому клінічному протоколі застосовується комбінація високодозового метилпреднізолону з анти-CD20 моноклональним антитілом, що відсутня серед рекомендацій ESMO.

Згідно з Уніфікованим клінічним протоколом, схема BR (бендамустин + ритуксимаб) має розглядатися для пацієнтів із задовільним загальним станом віком >65 років з огляду на підвищений ризик інфекцій та вторинних мієлоїдних новоутворень при застосуванні схеми FCR.

Застосування новітніх препаратів — зокрема BTKi, інгібіторів BCL2, PI3-кінази поширене в міжнародних рекомендаціях у всіх лініях терапії ХЛЛ. Однак до проміжного оновлення рекомендацій ESMO вони не включали застосування занубрутинібу, а акалабрутиніб приймали лише в режимі монотерапії.

Рекомендації NCCN натомість надають опції застосування акалабрутинібу в комбінації з обінутузумабом та занубрутинібу. Ці схеми додано до рекомендацій ESMO в проміжному оновленні.

В Уніфікованому клінічному протоколі застосування BTKi у першій лінії терапії обмежене ібрутинібом та акалабрутинібом в режимі монотерапії. Обидва препарати є ковалентними необоротними інгібіторами, однак при застосуванні ібрутинібу значно вища імовірність розвитку серцево-судинних ускладнень. Порівняно з ібрутинібом акалабрутиніб проявляє приблизно однакову здатність до інгібування BTK [24], але без побічних ефектів на інші кінази [25–26], що, ймовірно, пояснює деякі побічні ефекти ібрутинібу [27]. Акалабрутиніб, схоже, має менший інгібувальний вплив на здорові Т-клітини порівняно з ібрутинібом, вірогідно, завдяки своїй вищій селективності [27].

Дослідження ефективності та токсичності ібрутинібу в першій лінії терапії проводилося в рандомізованих дослідженнях ІІІ фази ILLUMINATE (G-CLB проти G-ібрутинібу) [28] та ALLIANCE (BR проти ібрутинібу, проти R-ібрутинібу) для осіб літнього віку / коморбідних пацієнтів [29]; ECOG E-1912 (FCR проти R-ібрутинібу) для молодшої категорії хворих із задовільним соматичним статусом [30]. Усі ці дослідження свідчили про перевагу щодо виживаності без прогресування (Progression-free survival — PFS) порівняно з ХІТ-схемами лікування. Перевага щодо OS була вказана лише в дослідженні E-1912.

У дослідженні RESONATE-2 при середньому періоді спостереження близько 5 років ібрутиніб зумовив кращу загальну відповідь на терапію (Overall response rate — ORR; p <0,0001) та значно довший PFS) p <0,0001) порівняно з хлорамбуцилом у пацієнтів віком старше 65 років без мутації del(17p) [31].

Також 5-річна OS була вищою при застосуванні ібрутинібу (без виключення пацієнтів, які перейшли з хлорамбуцилу на ібрутиніб). Ібрутиніб також сприяв підвищенню PFS порівняно з хлорамбуцилом у пацієнтів з ХЛЛ високого ризику, і оцінка 5-річних показників PFS становила 79 та 67% відповідно для пацієнтів з делецією 11q та немутованим статусом IGHV [31]. Дані довготривалого спостереження підтвердили стійку перевагу ібрутинібу як першої лінії терапії за показником PFS для пацієнтів з ХЛЛ, включно з хворими з геномними характеристиками високого ризику, такими як немутований статус IGHV (коефіцієнт ризику (hazard ratio — HR) = 0,109) або делеція 11q (HR=0,033) [32].

Монотерапію ібрутинібом затверджено як першу лінію терапії для всіх пацієнтів на основі результатів дослідження RESONATE-2, в якому встановлено ефективність монотерапії ібрутинібом як першої лінії терапії тільки для хворих віком ≥65 років без del(17p) [31–32].

Комбінацію ібрутиніб + обінутузумаб схвалено FDA для першої лінії терапії на основі результатів дослідження iLLUMINATE, причому не проводилося рандомізованих клінічних досліджень, які б порівнювали ефективність застосування цієї схеми терапії із прийомом ібрутинібу в монорежимі [33].

Занубрутиніб є високоселективним / специфічним ковалентним BTKi, що схвалений FDA для лікування ХЛЛ у січні 2023 р. У дослідженні III фази SEQUOIA занубрутиніб зумовив ліпшу загальну відповідь на лікування та статистично значуще підвищення безрецидивної виживаності порівняно з BR у пацієнтів з нелікованою ХЛЛ без del(17p) / мутації TP53 (HR=0,42; p <0,0001) [34]. Аналіз підгруп біомаркерів у дослідженні SEQUOIA підтвердив, що перевага за показником PFS при застосуванні занубрутинібу відмічалася у всіх підгрупах, включно з пацієнтами з del(11q) (p <0,001), немутованим статусом IGHV (p <0,0001) та мутованим IGHV (p <0,01) [35].

У дослідженні III фази ELEVATE-TN акалабрутиніб у комбінації з обінутузумабом зумовили вищу безрецидивну виживаність порівняно з хлорамбуцилом + обінутузумабом у пацієнтів з раніше нелікованим ХЛЛ [36]. Акалабрутиніб + обінутузумаб зумовили перевагу в PFS як у пацієнтів з немутованим IGHV ХЛЛ, так і з мутованим IGHV ХЛЛ порівняно з хлорамбуцилом + обінутузумабом. При медіані спостереження 75 міс 72-місячний показник PFS був вищим у групі з акалабрутинібом + обінутузумабом порівняно з акалабрутинібом (78 vs 62%). Також зафіксовано тенденцію до підвищення OS при застосуванні акалабрутинібу + обінутузумабу (72-місячний показник OS становив 84% порівняно з 76% для монотерапії акалабрутинібом), хоча дослідження не було розраховане на порівняння PFS між 2 групами акалабрутинібу [37].

У дослідженні CLL-14 423 пацієнти отримували комбінацію венетоклакс ± обінутузумаб або хлорамбуцил ± обінутузумаб протягом 12 міс. Воно встановило значну перевагу венетоклаксвмісної схеми, зокрема — підвищення 3-річної PFS (81,9 vs 49,5%; p <0,001). Серед 216 хворих, які отримували лікування венетоклаксом + обінутузумабом, у 75,5% не виявлено клітин ХЛЛ у зразках крові за допомогою алелоспецифічної олігонуклеотидної полімеразної ланцюгової реакції. Також після більш ніж 4 років спостереження після завершення лікування 63% усіх пацієнтів, які отримували венетоклакс + обінутузумаб, залишалися в стані ремісії [38]. На основі результатів дослідження CLL-14, вільна від хімієтерапевтичних препаратів схема лікування з фіксованою тривалістю (венетоклакс протягом 12 міс та обінутузумаб протягом 6 міс) була внесена в рекомендації як схема першої лінії терапії ХЛЛ [39].

Монотерапія обінутузумабом або його комбінація з хлорамбуцилом може бути прийнятним варіантом лікування для невеликої частки пацієнтів, для яких більш інтенсивні схеми є недоцільними. Обінутузумаб ± хлорамбуцил включені до рекомендацій NCCN з категорією 2A для осіб віком ≥65 років або молодших пацієнтів зі значною коморбідністю (CrCl <70 мл/хв) [40–41].

Схема FCR забезпечує високі показники відповіді на лікування та підвищує PFS та OS у певних підгрупах пацієнтів з раніше нелікованим ХЛЛ, особливо серед хворих з мутованим статусом IGHV. Вона може розглядатися як варіант першої лінії терапії для IGHV-мутованого ХЛЛ у пацієнтів віком молодше 65 років без значних супутніх захворювань [23, 42–43].

Лікування ХЛЛ з мутацією TP53 та del(17p)

Застосування схем ХІТ для лікування ХЛЛ з мутаціями ­ або del(17р) не допускається.

Натомість перевага надається TKBi (ібрутинібу, акалабрутинібу, занубрутинібу) у монорежимі або комбінації з CD20-mAb, ефективність яких доведено в дослідженнях RESONATE-2, ELEVATE-TN та SEQUOIA відповідно [31– 32, 34, 36–37].

Довгострокові спостереження 34 пацієнтів з ХЛЛ із абераціями TP53, які отримували ібрутиніб як терапію першої лінії в межах дослідження ІІ фази, свідчать, що через 6 років лікування оцінений відсоток пацієнтів з PRC та OS становив 61 та 79% відповідно. Серед 12 хворих, у яких відмічалося прогресування захворювання під час терапії ібрутинібом, у 4 пацієнтів виявлено гістологічну трансформацію, а у 8 осіб відмічено прогресування ХЛЛ [44]. Ці дані доводять те, що монотерапія BTKi може ефективно контролювати ХЛЛ з високим ризиком та абераціями TP53 протягом тривалого періоду часу у певних пацієнтів. Водночас слід зазначити, що генетичні аберації TP53 залишаються несприятливим прогностичним фактором у контексті безперервної монотерапії BTKi порівняно з іншими факторами [45–46].

В усіх рекомендаціях наявний венетоклакс у монорежимі чи у комбінації з обінутузумабом.

В Уніфікованому клінічному протоколі та рекомендаціях NCCN існує також опція лікування HDMP + R (метилпреднізолон + ритуксимаб). У результатах проведених досліджень встановлено, що ця опція асоціюється з нижчими ризиком мієлосупресії та частотою інфекційних ускладнень (це пояснюється застосуванням у першій лінії терапії, хорошим загальним станом пацієнтів, використанням профілактики антиінфекційними засобами під час лікування та введенням внутрішньовенного імуноглобуліну (Intravenous Immunoglobulin — IVIG) хворим з інфекціями та гіпогаммаглобулінемією) [47–48].

Відмінністю рекомендацій ESMO незалежно від редакції є наявність схеми іделалісиб + ритуксимаб у першій лінії терапії. Вона застосовується у випадку, якщо інші терапевтичні опції недоступні або неприйнятні для пацієнта і має рівень доказовості ІІВ в оновлених рекомендаціях ESMO 2024 р.

Лікування рецидивів або рефрактерних форм

Рекомендації ESMO 2021 р. та їхнє проміжне оновлення 2024 р. відрізняються між собою найперше своєю структурою. Зокрема, рекомендації 2021 р. виділяють схеми для лікування рецидивів після короткої (<36 міс) та довгострокової (>36 міс) ремісії, а також для рецидивів у пацієнтів з мутацією TP53 або del(17p).

Натомість проміжне оновлення рекомендацій виділяє 4 основні групи схем лікування:

• рецидив після ХІТ або пізній рецидив (>36 міс) після застосування венетоклаксвмісних схем, обмежених у часі, а також для хворих без мутації TP53 або del(17p);
• ранній рецидив (<36 міс) після венетоклаксвмісних, обмежених за часом схем;
• прогресування під час лікування BTKi;
• наявність мутацій TP53 або del(17p).

Серед особливостей рекомендацій NCCN для лікування рецидивних і рефрактерних форм ХЛЛ можна відмітити застосування дувелісибу та обінутузумабу в монорежимі.

Відмінності Уніфікованого клінічного протоколу полягають у відсутності в ньому занубрутинібу, піртобрутинібу, дувелісибу, алемтузумабу та комбінації іделалісиб + ритуксимаб. Натомість він містить декілька опцій ХІТ, здебільшого для ХЛЛ без мутацій TP53 або del(17p). 2 схеми також відносять до терапії ХЛЛ з мутаціями TP53 / del(17p) — леналідомід ± ритуксимаб та HDMP + ритуксимаб.

Піртобрутиніб — перший нековалентний BTKi, що був схвалений FDA для лікування ХЛЛ у грудні 2023 р. і включений у другу лінію терапії для пацієнтів з непереносимістю ковалентних BTKi або резистентністю до них.

Згідно з рекомендаціями NCCN, піртобрутиніб застосовується для лікування хворих з рецидивним / рефрактерним ХЛЛ / малою лімфоцитарною лімфомою (МЛЛ), які отримали принаймні 2 попередні курси терапії, включно з BTKi та інгібітором BCL2, на основі результатів дослідження BRUIN [49–50].

Нова редакція рекомендацій ESMO пропонує застосування нековалентних BTKi, зокрема піртобрутинібу, для пацієнтів, у яких прогресія настала під час терапії ковалентними BTKi.

У результатах дослідження ІІ фази CLARITY (n=53) зафіксовано, що лікування комбінацією ібрутинібу та венетоклаксу було ефективним для рецидивів або рефрактерних форм ХЛЛ з показником загальної відповіді на лікування 89% (показник конверсії (Conversion Rate — CR) 51%). Ця комбінація також забезпечила вищі показники недетектованої мінімальної залишкової хвороби (Minimal residual disease undetectable — uMRD), тобто MRD-негативного статусу. Дослідженням охоп­лено пацієнтів з рецидивом або рефрактерною формою ХЛЛ / ДКЛЛ після попередньої ХІТ або іделалісибу, а хворих, які отримували попереднє лікування BTKi або венетоклакс­вмісними схемами, було виключено [51].

Схема алемтузумаб + ритуксимаб виявляється як опція терапії лише в рекомендаціях NCCN. Вона пропонується для лікування рецидивних або рефрактерних форм ХЛЛ у пацієнтів після терапії BTKi та венетоклаксвмісними схемами.

Алемтузумаб — це рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло, спрямоване проти CD52 білка, що високо експресується на більшості нормальних і злоякісних B- та T-лімфоцитах, але відсутнього на гемопоетичних стовбурових клітинах [52].

Поєднання алемтузумабу та ритуксимабу сприяє вищій частоті загальної відповіді порівняно з монотерапією алемтузумабом [53–54]. Мієлосупресія та інфекційні ускладнення були найчастішими токсичними проявами III–IV ступеня. Однак слід зазначити, що, за результатами ретроспективного дослідження 208 пацієнтів, монотерапія алемтузумабом зазвичай не дає належної відповіді у хворих з рефрактерною ХЛЛ за умови наявності масивної лімфаденопатії [55].

Іделалісиб ± ритуксимаб (IdR) та дувелісиб також зумовили ефективність (у термінах медіани PRC) у рандомізованих дослідженнях III фази для пацієнтів із рецидивними та рефрактерними формами ХЛЛ / ДКЛЛ [56–61].

У рандомізованому дослідженні III фази (220 пацієнтів; >6 за Кумулятивною шкалою захворювань (Cumulative Illness Ratin Scale — CIRS), знижена функція нирок або накопичувальна токсичність кісткового мозку від попередньої терапії; рандомізовані для отримання IdR або ритуксимабу + плацебо) схема IdR зумовила ефективність у пацієнтів із рецидивним / рефрактерним ХЛЛ / ДКЛЛ з та без del(17p). IdR значно подовжила виживаність у пацієнтів з del(17p) або мутацією TP53 порівняно з тими, хто отримував ритуксимаб + плацебо, але не було різниці у виживаності порівняно з пацієнтами без del(17p) [57]. Медіана OS становила 29 міс для пацієнтів, які отримували IdR, порівняно з 15 міс для тих, хто отримував ритуксимаб + плацебо. IdR затверджений FDA для рецидивів та рефрактерних форм ХЛЛ на основі результатів цього дослідження та доступний для клінічного застосування з попередженням про ризики смертельної та значної токсичності, зокрема гепатотоксичності, діареї, коліту, пневмоніту та перфорації кишечнику.

ВИСНОВКИ

Отже, в результаті проведеного порівняльного аналізу 2 ключових настанов з лікування ХЛЛ — рекомендацій NCCN, ESMO з Уніфікованим клінічним протоколом МОЗ України встановлено, що лікування ХЛЛ підбирається індивідуально, враховуючи наявність специфічних генетичних маркерів, супутніх захворювань, загальний стан здоров’я пацієнта та вік. З урахуванням динамічного розвитку онкогематології сфера лікування ХЛЛ значно розширилася завдяки застосуванню таргетних препаратів (група ВТКi та BCL2 в першу та другу лінії терапії).

Враховуючи, що світові рекомендації швидко змінюються, з’являються нові прогностичні маркери, лікарські засоби та стратегії для лікування ХЛЛ, а Уніфікований клінічний протокол первинної та спеціалізованої медичної допомоги МОЗ України затверджено у 2022 р., доцільно оновлювати українські нормативні документи частіше, можливо, 1 раз на 2–3 роки.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1. Rozman, C., & Montserrat, E. (1995). Chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine, 333(16), 1052–1057.

2. Watson, L., Wyld, P., & Catovsky, D. (2008). Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union. European Journal of Haematology, 81(4), 253–258. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01114.x.

4. Siegel, R. L., Miller, K. D., Fuchs, H. E., & Jemal, A. (2022). Cancer statistics, 2022. Cancer Journal for Clinicians, 72(1), 7–33. doi: 10.3322/caac.21708.

6. Yamamoto, J. F., & Goodman, M. T. (2008). Pattern of leukemia in the United States by subtype and demographic characteristics. Cancer Causes Control, 19(4), 379–390. doi: 10.1007/s10552-007-9097-2.

7. Sant, M., Allemani, C., Tereanu, C., De Angelis, R., Capocaccia, R., Visser, O., … Berrino, F. (2010). HAEMACARE Working Group. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype, results of the HAEMACARE project. Blood, 116(19), 3724–3734. doi: 10.1182/blood-2010-05-282632.

9. National Cancer Institute. Cancer Stat Facts, Leukemia — Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER). Retrieved from seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html.

11. Monnereau, A., Troussard, X., Belot, A., Guizard, A. V., Woronoff, A. S., Bara, S., … Maynadié, M. (2013). French Network of Cancer Registries (FRANCIM). Unbiased estimates of long-term net survival of hematological malignancy patients detailed by major subtypes in France. International Journal of Cancer, 132(10), 2378–2387. doi: 10.1002/ijc.27889.

15. Hernández, J. A., Land, K. J., & McKenna, R. W. (1995). Leukemias, myeloma, and other lymphoreticular neoplasms. Cancer, 75(1), 381–394. doi: 10.1002/1097-0142(19950101)75, 1+<381,, aid-cncr2820751320>3.0.co;2-b.

18. Goldin, L. R., Pfeiffer, R. M., Li, X., & Hemminki, K. (2004). Familial risk of lymphoproliferative tumors in families of patients with chronic lymphocytic leukemia, results from the Swedish Family-Cancer Database. Blood, 104(6), 1850–1854. doi: 10.1182/blood-2004-01-0341.

20. Speedy, H. E., Beekman, R., Chapaprieta, V., Orlando, G., Law, P. J., Martín-García, D., … Martín-Subero, J. I. (2019) Insight into genetic predisposition to chronic lymphocytic leukemia from integrative epigenomics. Nature Communications, 10(1), 3615. doi: 10.1038/s41467-019-11582-2.

22. Kipps, T. J., Stevenson, F. K., Wu, C. J., Croce, C. M., Packham, G., Wierda, W. G., … Rai, K. (2017). Chronic lymphocytic leukaemia. Nature Reviews Disease Primers, 3, 16096. doi: 10.1038/nrdp.2016.96.

24. Law, P. J., Berndt, S. I., Speedy, H. E., Camp, N. J., Sava, G. P., Skibola, C. F., … Slager, S. (2017). Genome-wide association analysis implicates dysregulation of immunity genes in chronic lymphocytic leukaemia. Nature Communications, 8, 14175. doi: 10.1038/ncomms14175.

27. Lichtenstein, P., Holm, N. V., Verkasalo, P. K., Iliadou, A., Kaprio, J., Koskenvuo, M., … Hemminki, K. (2000). Environmental and heritable factors in the causation of cancer-analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. New England Journal of Medicine, 343(2), 78–85. doi: 10.1056/NEJM200007133430201.

32. Hallek, M., Cheson, B. D., Catovsky, D., Caligaris-Cappio, F., Dighiero, G., Döhner, H., … Kipps, T. J. (2018). iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 131, 2745–2760. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398.

36. Rawstron, A. C., Bennett, F. L., O’Connor, S. J., Kwok, M., Fenton, J. A., Plummer, M., … Hillmen, P. (2008). Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine, 359(6), 575–583. doi: 10.1056/NEJMoa075290.

39. Slager, S. L., Parikh, S. A., Achenbach, S. J., Norman, A. D., Rabe, K. G., Boddicker, N. J., … Shanafelt, T. D. (2022). Progression and survival of MBL, a screening study of 10 139 individuals. Blood, 140(15), 1702–1709. doi: 10.1182/blood.2022016279.

43. Shim, Y. K., Rachel, J. M., Ghia, P., Boren, J., Abbasi, F., Dagklis, A., … Marti, G. E. (2014). Monoclonal B-cell lymphocytosis in healthy blood donors, an unexpectedly common finding. Blood, 123(9), 1319–1326. doi: 10.1182/blood-2013-08-523704.

47. Shanafelt, T. D., Kay, N. E., Parikh, S. A., Achenbach, S. J., Lesnick, C. E., Hanson, C. A., … Slager, S. L. (2021). Risk of serious infection among individuals with and without low count monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL). Leukemia, 35(1), 239–244. doi: 10.1038/s41375-020-0799-8.

50. Parikh, S. A., Chaffee, K. G., Larson, M. C., Hampel, P. J., Call, T. G., Ding, W., … Shanafelt, T. D. (2018). Outcomes of a large cohort of individuals with clinically ascertained high-count monoclonal B-cell lymphocytosis. Haematologica, 103(6), e237–e240. doi: 10.3324/haematol.2017.183194.

54. Tsimberidou, A. M., Wen, S., O’Brien, S., McLaughlin, P., Wierda, W. G., Ferrajoli, A., … Keating, M. J. (2007). Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2, 126 patients, 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. Journal of Clinical Oncology, 25(29), 4648–4656. doi: 10.1200/JCO.2006.09.4508.

57. Gibson, S. E., Swerdlow, S. H., Ferry, J. A., Surti, U., Dal, C. P., Harris, N. L., … Hasserjian, R. P. (2011). Reassessment of small lymphocytic lymphoma in the era of monoclonal B-cell lymphocytosis. Haematologica, 96(8), 1144–1152. doi: 10.3324/haematol.2011.042333.

62. Rai, K. R. (1987). A critical analysis of staging in CLL. In Gale R.P., Rai K.R., Eds. Chronic Lymphocytic Leukemia, Recent Progress and Future Directions. New York, NY, Alan R. Liss, 253–264.

64. Kutsch, N., Bahlo, J., Robrecht, S., Franklin, J., Zhang, C., Maurer, C., … Eichhorst, B. (2020). Long Term Follow-up Data and Health-Related Quality of Life in Frontline Therapy of Fit Patients Treated With FCR Versus BR (CLL10 Trial of the GCLLSG). Hemasphere, 4(1), e336. doi: 10.1097/HS9.0000000000000336.

66. Covey, T., Gulranjani, M., Cheung, J., Bibikova, E., Clevenger, T., Krantz, F., … Kaptein, A. (2017). Pharmacodynamic Evaluation of Acalabrutinib in Relapsed/Refractory and Treatment-Naive Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Phase 1/2 ACE-CL-001 Study. Blood, 130, 1741. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

69. Barf, T., Covey, T., Izumi, R., Van De Kar, B., Gulrajani, M., Van Lith, B., … Kaptein, A. (2017). Acalabrutinib (ACP-196), A Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor with a Differentiated Selectivity and in Vivo Potency Profile. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 363(2), 240–252. doi: 10.1124/jpet.117.242909.

72. Covey, T., Barf, T., Gulrajani, M., Krantz, F., van Lith, B., Bibikova, E., … Kaptein, A. (2015). ACP-196, A Novel Covalent Bruton’s Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor with Improved Selectivity and in Vivo Target Coverage in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Cancer Research, 75(15), 2596–2596. doi: 10.1158/1538-7445.am2015-2596.

78. Patel, V., Balakrishnan, K., Bibikova, E., Ayres, M., Keating, M. J., Wierda, W. G., & Gandhi, V. (2017). Comparison of Acalabrutinib, A Selective Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, with Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia Cells. Clinical Cancer Research, 23(14), 3734–3743. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1446.

81. Moreno, C., Greil, R., Demirkan, F., Tedeschi, A., Anz, B., Larratt, L., … Flinn, I. W. (2019). Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE), a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 20(1), 43–56. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30788-5.

85. Woyach, J. A., Ruppert, A. S., Heerema, N. A., Zhao, W., Booth, A. M., Ding, W., … Byrd, J. C.(2018). Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New England Journal of Medicine, 379, 2517–2528. doi: 10.1056/NEJMoa1812836.

88. Shanafelt, T. D., Wang, X. V., Kay, N. E., Hanson, C. A., O’Brien, S., Barrientos, J., … Tallman, M. (2020). Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine, 381, 432–443. doi: 10.1056/NEJMoa1817073.

91. Burger, J. A., Barr, P. M., Robak, T., Owen, C., Ghia, P., Tedeschi, A., … Kipps, T. J. (2020). Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL, 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia, 34­, 787–798. doi: 10.1038/s41375-019-0602-x.

95. Barr, P. M., Owen, C., Robak, T., Tedeschi, A., Bairey, O., Burger, J. A., … Ghia, P. (2022). Up to 8-year follow-up from RESONATE-2, first-line ibrutinib treatment for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Advances, 6(11), 3440–3450. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006434.

99. Moreno, C., Greil, R., Demirkan, F., Tedeschi, A., Anz, B., Larratt, L., … Flinn, I. W. (2022). First-line treatment of chronic lymphocytic leukemia with ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab, final analysis of the randomized, phase III iLLUMINATE trial. Haematologica, 107(9), 2108–2120. doi: 10.3324/haematol.2021.279012.

102. Tam, C. S., Brown, J. R., Kahl, B. S., Ghia, P., Giannopoulos, K., Jurczak, W., … Hillmen, P. (2022). Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 23(8), 1031–1043. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00293-5.

105. Ramakrishnan, V., Xu, L., Paik, J. C., Marimpietri, C., Shen, E., Dong, X., … Brown, J. R. (2023). Broad Superiority of Zanubrutinib (Zanu) Over Bendamustine + Rituximab (BR) Across Multiple High-Risk Factors, Biomarker Subgroup Analysis in the Phase 3 SEQUOIA Study in Patients With Treatment-Naive (TN) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) without del(17p). Blood, 142(1), 1902. doi: 10.1182/blood-2023-174543.

109. Sharman, J. P., Egyed, M., Jurczak, W., Skarbnik, A., Pagel, J. M., Flinn, I. W., … Byrd, J. C. (2022). Efficacy and safety in a 4-year follow-up of the ELEVATE-TN study comparing acalabrutinib with or without obinutuzumab versus obinutuzumab plus chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 36(4), 1171–1175. doi: 10.1038/s41375-021-01485-x.

112. Sharman, J. P., Egyed, M., Jurczak, W., Skarbnik, A., Patel, K., Flinn, I. W., … Woyach, J. A. (2023). Acalabrutinib ± obinutuzumab vs obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia, 6-year follow-up of elevate-TN. Blood, 142(1), 636. doi: 10.1182/blood-2023-174750.

128. Goede, V., Fischer, K., Engelke, A., Schlag, R., Lepretre, S., Montero, L. F., … Hallek, M. (2015). Obinutuzumab as frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia, updated results of the CLL11 study. Leukemia, 29(7), 1602–4. doi: 10.1038/leu.2015.14.

129. Al-Sawaf, O., Zhang, C., Tandon, M., Sinha, A., Fink, A. M., Robrecht, S., … Fischer, K. (2020). Venetoclax plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (CLL14), follow-up results from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 21(9), 1188–1200. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30443-5.

133. Byrd, J. C., Flynn, J. M., Kipps, T. J., Boxer, M., Kolibaba, K. S., Carlile, D. J., … Sharman, J. P. (2016). Randomized phase 2 study of obinutuzumab monotherapy in symptomatic, previously untreated chronic lymphocytic leukemia. Blood, 127(1), 79–86. doi: 10.1182/blood-2015-03-634394.

136. Stilgenbauer, S., Bosch, F., Ilhan, O., Kisro, J., Mahé, B., Mikuskova, E., … Foà, R. (2021). Safety and efficacy of obinutuzumab alone or with chemotherapy in previously untreated or relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia patients, Final analysis of the Phase IIIb GREEN study. British Journal of Haematology, 193(2), 325–338. doi: 10.1111/bjh.17326.

141. Fischer, K., Bahlo, J., Fink, A. M., Goede, V., Herling, C. D., Cramer, P., … Hallek, M. (2016). Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL, updated results of the CLL8 trial. Blood, 127(2), 208–15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.

144. Thompson, P. A., Bazinet, A., Wierda, W. G., Tam, C. S., O’Brien, S. M., Saha, S., … Keating, M. J. (2023). Sustained remissions in CLL after frontline FCR treatment with very-long-term follow-up. Blood, 142(21), 1784–1788. doi: 10.1182/blood.2023020158.

147. Ahn, I. E., Tian, X., & Wiestner, A. (2020). Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia with TP53 Alterations. New England Journal of Medicine, 383(5), 498–500. doi: 10.1056/NEJMc2005943.

149. Woyach, J. A., Ruppert, A. S., Heerema, N. A., Zhao, W., Booth, A. M., Ding, W., … Byrd, J. C. (2018). Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New England Journal of Medicine, 379(26), 2517–2528. doi: 10.1056/NEJMoa1812836.

153. Ahn, I. E., Tian, X., Ipe, D., Cheng, M., Albitar, M., Tsao, L. C., … Wiestner, A. (2021). Prediction of outcome in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib, development and validation of a four-factor prognostic model. Journal of Clinical Oncology, 39(6), 576–585. doi: 10.1200/JCO.20.00979.

171. Castro, J. E., James, D. F., Sandoval-Sus, J. D., Jain, S., Bole, J., Rassenti, L., & Kipps, T. J. (2009). Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 23(10), 1779–1789. doi: 10.1038/leu.2009.133.

175. Castro, J. E., Amaya-Chanaga, C. I., Velez Lujan, J., Choi, M., McCarthy, C., & Kipps, T. J. (2017). Obinutuzumab (Gazyva) and high-dose methylprednisolone (HDMP) combination for patients with chronic lymphocytic Leukemia (CLL) — a Phase Ib/II Study. Blood, 130(1), 1730. doi: 10.1182/blood.V130.Suppl_1.1730.1730.

186. Mato, A. R., Woyach, J. A., Brown, J. R., Ghia, P., Patel, K., Eyre, T. A., … Jurczak, W. (2023). Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine, 389(1), 33–44. doi: 10.1056/NEJMoa2300696.

192. Woyach, J. A., Brown, J. R., Ghia, P., Roeker, L. E., Patel, K., Eyre, T. A., … Wierda, W. G. (2023). Pirtobrutinib in Post-cBTKi CLL/SLL, ~30 Months Follow-up and Subgroup Analysis With/Without Prior BCL2i from the Phase 1/2 BRUIN Study. Blood, 142(1), 325. doi: 10.1182/blood-2023-185852.

196. Hillmen, P., Rawstron, A. C., Brock, K., Muñoz-Vicente, S., Yates, F. J., Bishop, R., … Munir, T. (2019). Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia, The CLARITY Study. Journal of Clinical Oncology, 37(30), 2722–2729. doi: 10.1200/JCO.19.00894.

200. Gilleece, M. H., & Dexter, T. M. (1993). Effect of Campath-1H antibody on human hematopoietic progenitors in vitro. Blood, 82(3), 807–812. doi: 10.1182/blood.V82.3.807.807.

202. Faderl, S., Ferrajoli, A., Wierda, W., O’Brien, S., Lerner, S., & Keating, M. J. (2010). Alemtuzumab by continuous intravenous infusion followed by subcutaneous injection plus rituximab in the treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia recurrence. Cancer, 116(10), 2360–2365. doi: 10.1002/cncr.24958.

204. Lozanski, G., Heerema, N. A., Flinn, I. W., Smith, L., Harbison, J., Webb, J., … Byrd, J. C. (2004). Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood, 103(9), 3278–3281. doi: 10.1182/blood-2003-10-3729.

207. Fiegl, M., Stauder, R., Steurer, M., Mian, M., Hopfinger, G., Brychtova, Y., … Gastl, G. (2014). Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia, final results of a large observational multicenter study in mostly pretreated patients. Annals of Hematology, 93(2), 267–277. doi: 10.1007/s00277-013-1966-z.

210. Brown, J. R., Byrd, J. C., Coutre, S. E., Benson, D. M., Flinn, I. W., Wagner-Johnston, N. D., … Furman, R. R. (2014). Idelalisib, an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase p110δ, for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood, 123(22), 3390–3397. doi: 10.1182/blood-2013-11-535047.

213. Sharman, J. P., Coutre, S. E., Furman, R. R., Cheson, B. D., Pagel, J. M., Hillmen, P., … Stilgenbauer, S. (2019). Final Results of a Randomized, Phase III Study of Rituximab With or Without Idelalisib Followed by Open-Label Idelalisib in Patients With Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. Journal of Clinical Oncology, 37(16), 1391–1402. doi: 10.1200/JCO.18.01460.

216. Gopal, A. K., Kahl, B. S., de Vos, S., Wagner-Johnston, N. D., Schuster, S. J., Jurczak, W. J., … Salles, G. A. (2014). PI3Kdelta inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. New England Journal of Medicine, 370(11), 1008–1018. doi: 10.1056/NEJMoa1314583.

219. Flinn, I. W., Hillmen, P., Montillo, M., Nagy, Z., Illés, Á., Etienne, G., … Stilgenbauer, S. (2018). The phase 3 DUO trial, duvelisib vs ofatumumab in relapsed and refractory CLL/SLL. Blood, 132(23), 2446–2455. doi: 10.1182/blood-2018-05-850461.

222. Flinn, I. W., Miller, C. B., Ardeshna, K. M., Tetreault, S., Assouline, S. E., Mayer, J., … Zinzani, P. L. (2019). DYNAMO, A phase II study of duvelisib (IPI-145) in patients with refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. Journal of Clinical Oncology, 37(11), 912–922. doi: 10.1200/JCO.18.00915.

226. Davids, M. S., Kuss, B. J., Hillmen, P., Montillo, M., Moreno, C., Essell, J., … Jäger, U. (2020). Efficacy and safety of duvelisib following disease progression on ofatumumab in patients with relapsed/refractory CLL or SLL in the DUO Crossover Extension Study. Clinical Cancer Research, 26(9), 2096–2103. doi: 10.1158/1078-0432.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code