Мідазолам у сучасній анестезіології та інтенсивній терапії

Одержано 29.11.2024
Прийнято до друку 5.12.2024

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.56-4.33847

Мідазолам — це бензодіазепіновий гіпнотик короткої дії, який посилює інгібування та блокування кортикального та лімбічного збудження за допомогою стимуляції інгібіторного передаючого рецептора γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) в активації висхідної ретикулярної системи. Мідазолам зумовлює сприятливий седативний ефект і антероградну амнезію. Сучасні дослідження свідчать, що мідазолам є одним із найчастіше застосовуваних седативних засобів під час діагностичних інвазивних процедур завдяки своїм анксіолітичним і амнезійним властивостям, а також сприятливим фармакокінетичним характеристикам, таким як швидкий початок дії та короткочасний інгібувальний ефект на центральну нервову систему. Отже, цей препарат має широкий спектр функцій, найважливішими з яких є анксіолітична, протисудомна, міорелаксувальна, снодійна та антеградна амнестична. Антагоністом мідазоламу є флумазеніл, конкурентний антагоніст бензодіазепінових рецепторів, що забезпечує швидке пробудження та відновлення пацієнтів після маніпуляцій [1].

Мідазолам зв’язується з білками на 94–98%, має короткий розподіл T_1⁄2, великий V_d (обсяг розподілу) препарату, (0,68–1,77 л/кг маси тіла) [2], середній загальний кліренс у плазмі крові (CL) у середньому в діапазоні 18–39 л/год [2–4] і короткий кінцевий T_1⁄2z (1,5–5 год) [5].

Мідазолам майже повністю метаболізується в організмі (печінковий коефіцієнт вилучення (extraction ratios — ER) = 0,3–0,5) [6–7] і виводиться здебільшого шляхом біотрансформації (лише <1% виводиться в незміненому вигляді із сечею) [2]. Початковий метаболіт мідазоламу — 1-гідроксимідазолам — є майже таким же ефективним, як і сам препарат [8], тоді як глюкуронідний метаболіт 1-гідроксимідазоламу зберігає лише 1/10 активності висхідної сполуки [9]. Останній може накопичуватися в надзвичайно високих концентраціях у плазмі крові та тканинах при нирковій недостатності, він відповідає за тривалу седацію у важкохворих [9]. Мідазолам є водорозчинним засобом при низькому рН, що дозволяє вводити його на неліпідному носії [10]. Однак одразу після потрапляння в організм завдяки закритому імідазольному кільцю стає ліпофільним і здатним легко проникати через клітинні мембрани [6].

Фармакокінетика мідазоламу була вивчена після болюсних доз [2, 11] і короткочасних інфузій [12] у здорових осіб різних вікових груп, а також у осіб похилого віку [13], при гіпопротеїнемії [14], значних хірургічних втручаннях [15], нирковій недостатності [16] і хронічному захворюванні печінки [17].

Незважаючи на те що мідазолам є найбільш передбачуваним і легко титрованим бензодіазепіном, тривалість його дії може значно відрізнятися у важкохворих пацієнтів. Його інактивація також відрізняється у різних пацієнтів [18]. S. Michalk та співавт. [19] не виявили накопичення мідазоламу у хворих, що перебували у відділенні інтенсивної терапії, яким проводили штучну вентиляцію легень (ШВЛ), без значної дисфункції органів. Але незабаром з’явилися спорадичні повідомлення про подовження T_1⁄2z мідазоламу у важкохворих пацієнтів [20] (T_1⁄2 4,3–53 год) після введення рекомендацій цього препарату для седації у пацієнтів інтенсивної терапії. У відділенні інтенсивної терапії тривалу седацію фіксували у пацієнтів, які знаходилися на ШВЛ [18, 21], у осіб із септичним шоком [7], гострою нирковою недостатністю [22] та після хірургічного втручання на серці [23].

Основними причинами накопичення мідазоламу у важкохворих пацієнтів є зміни V_z, порушення зв’язування з білками та метаболізму в печінці. Найбільш суттєві зміни у фармакокінетиці мідазоламу у важкохворих можуть бути наслідком зміненого метаболізму в печінці. M.P. Shelly та співавт. [24] довели, що у важкохворих пацієнтів на піку їх захворювання значно знижується або відсутня концентрація 1-гідроксимідазоламу, що і свідчить про порушення метаболізму в печінці. Концентрація метаболітів згодом зростає, коли хворий одужує.

Вважається, що зниження ефективності метаболізму пов’язане або зі зниженою перфузією печінки, або з дефектом печінкових ферментів. G.R. Park та співавт. [25] дослідили, що у пацієнтів, які знаходяться в критичному стані, відмічається інгібування CYP 3A4 (цитохром Р3А4), що відповідає за гідроксилювання мідазоламу. Імовірні механізми, за допомогою яких це відбувається, включають наявність інгібітора ферменту та стимульовану фактором некрозу пухлини α (TNFα) продукцію оксиду азоту (NO) [26], що знижує експресію CYP [27].

Помітні варіації V_d мідазоламу виявляли у здорових осіб, вони можуть бути відповідальними за подовжений T_1/2z (>8 год) у цих пацієнтів, оскільки вони мають нормальні значення кліренсу. Ожиріння є найпоширенішою причиною такого збільшення V_d [28]. Збільшення V_z для мідазоламу (3,1 vs 0,9 л/кг маси тіла), вірогідно, відповідає за тривале виведення мідазоламу, яке фіксують у багатьох пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії [21]. Після корекції змін у V_d та змін у зв’язуванні з білками плазми крові не виявлялося відхилень порушень у метаболізмі внаслідок ниркової недостатності [29]. P.O. Maitre та співавт. [23] виявили подовження T_1⁄2z (10,6 год) і зниження метаболічного кліренсу (15–18 л/год) у хворих, які відновлювалися після операції на серці.

Мідазолам має швидкий початок дії після внутрішньовенного введення, оскільки при фізіологічному рН він є високоліпофільним і швидко долає гематоенцефалічний бар’єр, легко проникаючи до бензодіазепінових рецепторів центральної нервової системи [15, 30]. Він метаболізується цитохромом P450 (CYP 450) з утворенням низки сполук, серед яких і активний метаболіт альфа-гідроксимідазолам (1-OHMDZ) [31]. Він виводиться з плазми крові майже виключно шляхом окиснювальних процесів у печінці за участю CYP 450 [32], які каталізуються підродиною CYP 3A, яка задіяна в окисненні багатьох лікарських засобів [33]. 1-OHMDZ становить 50–70% метаболізму мідазоламу, а T_1/2 препарату зазвичай становить 1,5–3,5 год. Завдяки відмінностям в експресії та активності CYP 3A4 у печінці та кишечнику пацієнтів різних вікових груп кліренс (Cl) мідазоламу був нижчим у дітей, ніж у дорослих [34]. У дітей час досягнення клінічного ефекту для мідазоламу триваліший, ніж для будь-якого іншого седативного засобу [35]. У дослідженнях виявлено, що процеси метаболізму препаратів у жінок відбуваються швидше, ніж у чоловіків, що особливо виражено для субстратів основного метаболічного компонента цитохрому P450, CYP 3A4 [36]. Очевидно, це один із механізмів, що пояснює відмінності в об’ємі розподілу та концентрації ліків в організмах чоловіків і жінок.

Хоча більшість анестетиків підтверджені як безпечні, деякі з них чинять нейротоксичну дію навіть у звичайних клінічних дозах [37]. Існують суперечливі дані про вплив анестетиків на фізіологію та ріст нейронів. У деяких дослідженнях встановлено, що у новонароджених мишей, які отримували анестетики, зокрема ізофлуран, пропофол і мідазолам, зафіксовано зниження загибелі нейрональних клітин, а дендритні зміни гістологічно поліпшилися разом із підвищенням щільності дендритних шипів [38]. Раніше виявлено, що анестетики ізофлуран і мідазолам забезпечують захист від дегенерації нейронів і апоптозу, підвищують гістологічні параметри, поведінкові та рухові показники у новонароджених щурів [39].Мідазолам виявляє захисну дію на нейрональні клітини та головний мозок, що розвивається, в умовах фізіологічного та окисного стресу. Перехідна апоптотична дегенерація нейронів, спричинена оклюзією, та індукований етанолом нейроапоптоз у головному мозку мишей після лікування мідазоламом не зафіксовані. Крім того, мідазолам відновлює інгібований окиснювальним стресом ріст клітин кортикальних нейронів завдяки пригніченню реактивних форм кисню (Reactive oxygen species — ROS) і модуляції сигнальних шляхів JNK-ERK (с-Jun N-кінцева кіназа — c-Jun N-terminal kinases (JNK), фосфорильованих JNK (phosphorylated (p)JNK), позаклітинних сигнал-регульованих протеїнкіназ (extracellular signal-regulated kinases — ERK) і ядерного транскрипційного фактора NF-kappa-В (nuclear factor-κB — NF-κB). Посткондиціонування із застосуванням мідазоламу у мишей після оклюзії середньої мозкової артерії (MCAO) поліпшувало нейрональну фізіологію, зменшувало нейрональний дефіцит і розмір інфаркту за допомогою пригнічення ROS та інгібування апоптозу. Мідазолам також пригнічував апоптоз у головному мозку новонароджених мишей, які отримували етанол. Однак доза та тривалість анестезії залишаються важливими факторами для росту і загибелі ней­ронних клітин.

Мідазолам є агоністом рецептора ГАМК-А (GABA-A) класу бензодіазепінів, широко використовується для індукції седації. Доведено, що введення мідазоламу зберігає дендритні структури та не впливає на розвиток нейронів під час анестезії [40]. Мідазолам активує апоптоз ракових клітин різного походження, зокрема гематологічні, ектодермальні та мезенхімальні клітини [41]. Мідазолам переважно діє як агоніст ГАМК-рецепторів і бензодіазепінових рецепторів периферичного типу (peripheral benzodiazepine receptors — PBR) [42]. PBR транс­дукують клітинні функції, ріст і смерть клітин, проліферацію та процеси окиснення. Мідазолам в умовах оксидативного стресу чинить захисну дію проти окисних ушкоджень нейрональних клітин in vitro та in vivo шляхом пригнічення ROS та запобігання загибелі нейрональних клітин.

U. Goneppanavar та співавт. порівнювали вплив дексмедетомідину і мідазоламу на сновидіння пацієнтів, яким проводили бронхоскопію під час загальної анестезії, оцінювали частоту і характеристики сновидінь та ступінь седації [43], за результатами цього дослідження виявили незначні переваги дексмедетомідину, хоча дані були статистично не значущі.

Згідно з дефініцією, сновидіння під час анестезії визначається як будь-які переживання та думки, які виникають між введенням у наркоз і моментом пробудження. Під час фізіологічного сну більшість видінь, які люди можуть згадати після пробудження, відбуваються на стадії сну зі швидкими рухами очей. На виникнення сновидінь під час анестезії впливає декілька факторів, зокрема раса, стать, глибина анестезії, тривалість анестезії та анестетики. У попередніх дослідженнях зафіксовано, що легка анестезія може бути одним із факторів, які сприяють появі сновидінь [44].

Попри суттєвий поступ анестезіології та інноваційні розробки анестетиків, післяопераційні порушення сну залишаються джерелом незадоволення пацієнтів [45–46]. Дані електроенцефалографії допомогли у визначенні природи післяопераційних змін сну [47]. Упродовж перших післяопераційних ночей фази сну можуть бути серйозно порушеними: помітно зменшується загальна тривалість сну, так і фази повільного сну, а також зменшується або сповільнюється кількість швидких рухів очей, які є ознаками, пов’язаними з частим пробудженням [48–50].

Седативні засоби відіграють важливу роль у проведенні анестезії. Існує взаємозв’язок між якістю сну пацієнтів безпосередньо після операції та седативним ефектом введення дексмедетомідину або мідазоламу під час операції. W. Tan та співавт. [51] дослідили вплив мідазоламу на якість сну після планової трансуретральної резекції передміхурової залози (ТУРПЗ) у пацієнтів літнього віку порівняно з дексмедетомідином. Декс­медетомідин індукує електроенцефалографічну активність, подібну до природного сну під час операції. Через глибший седативний стан, який забезпечується дексмедетомідином, природний цикл сну пацієнтів порушувався в першу ніч після операції. Схожі результати отримані у пацієнтів відділень інтенсивної терапії [52]. Особи в групі мідазоламу не тільки отримували легку седативну дію під час регіонарної анестезії, але й менше хвилювалися. Найважливішим є те, що природний цикл їхнього сну не порушувався мідазоламом і вони міцно спали в ніч після операції. Додаткові дослідження допоможуть прояснити точний молекулярний механізм поліпшення сну після седації мідазоламом. Виявлено, що мідазолам при седації під час спінальної анестезії зберігає якість сну хворих після операції.

Рутинне використання седації під час ендоскопічних процедур зростає в усьому світі [53]. В опитуванні, проведеному в США у 2006 р., більше 98% усіх ендоскопій і колоноскопій проводилися під седацією [54]. Подібна тенденція відмічається в Швейцарії, Німеччині та Австралії [55–56]. Комбінація бензодіазепіну й опіоїду використовується в близько 75% усіх закладів охорони здоров’я у США [54] і вважається комбінацією вибору більшості ендоскопістів у всьому світі [57–58]. Завдяки своїм анксіолітичним і седативним властивостям, здатності викликати антероградну амнезію та короткому T_1/2 мідазолам є найбільш широко застосовуваним бензодіазепіном. Під час ендоскопії седація та аналгезія підвищують ефективність процедури, якість результатів і комфорт пацієнта [55–56]. Однак седація також є причиною більшості ускладнень, пов’язаних із діагностичною ендоскопією [59]. Рівень седації, глибший ніж запланований, пов’язаний із вищим рівнем ускладнень [59–60]. Автори порівнювали застосування пропофолу-фентанілу з мідазоламом-фентанілом для седації осіб, яким проводили ендоскопію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Основним ускладненням, яке виникало у пацієнтів під час дослідження, була гіпоксемія, яка відмічалася у 42% усіх пацієнтів у групі пропофолу-фентанілу та 26% — у групі мідазоламу-фентанілу. Автори зробили висновок, що, хоча використання режиму мідазолам-фентаніл призводить до глибокої седації рідше, ніж режим пропофол-фентаніл, ця різниця не є клінічно значущою.

Також повідомлялося, що комбінація бензодіазепіну з опіоїдом може ефективніше зменшити вираженість відповіді на кашель та підвищити комфорт і переносимість діагностичної процедури на відміну від бензодіазепіну окремо [61]. Нещодавно в Новій Зеландії та Австралії завдяки опитуванню встановлено, що 94% усіх пульмонологів застосовували комбінацію 2 седативних засобів, і з них 96% — комбінацію мідазоламу та фентанілу [62]. У Великій Британії 89% усіх пульмонологів використовували седацію під час бронхоскопії [63] із застосуванням мідазоламу.

За даними іншого дослідження [44], попереднє введення дексмедетомідину перед початком анестезії значно знижувало частоту сновидінь у пацієнтів, яким проводили бронхоскопію. Хоча обидва препарати (дексмедетомідин та мідазолам) не впливали на зміст сновидінь (більшість із них були приємними), додавання дексмедетомідину знижувало частоту збудження. Загалом це забезпечувало більш ефективну седативну дію під час відновлення після анестезії та сприятливо впливало на комфорт і задоволеність хворого.

Проведення діагностичних маніпуляцій під седацією пропофолом може викликати когнітивні порушення, які виявляють після амбулаторної колоно- або бронхоскопії. Однак додавання мідазоламу та/або фентанілу до седації пропофолом не призводить до збільшення обсягу когнітивного порушення порівняно із застосуванням одного пропофолу. Зафіксовано, що застосування ад’ювантів, зокрема мідазоламу, поліпшує процедуру колоноскопії, не підвищуючи частоту ускладнень і не подовжуючи ранні терміни відновлення [64]. Додавання 0,05 мг/кг маси тіла мідазоламу поєднано з 0,2 мкг/кг маси тіла фентанілу для безболісної бронхоскопії у дорослих зумовлює ліпший седативний ефект, зменшує час пробудження та ризик побічних реакцій [65].

Раніше встановлено, що післяопераційне застосування бензодіазепінів тривалої дії (хлордіазепоксиду, діазепаму та флуразепаму) асоціюється з вищим ризиком післяопераційного делірію, ніж препаратів короткої дії (оксазепаму), лоразепаму, тріазоламу, мідазоламу і темазепаму [66–67]. Мідазолам, бензодіазепін короткої дії з T_1/2 1,5–2,5 год, зазвичай застосовують як премедикацію. Однак T_1/2 мідазоламу може збільшуватися вдвічі у осіб літнього віку [68]. Важливим клінічним питанням є те, чи пов’язана премедикація мідазоламом із післяопераційним маренням і чи варто обмежити його застосування у пацієнтів літнього віку із ризиком післяопераційного делірію. У дослідженні [66] виявлено, що премедикація мідазоламом не пов’язана з вищою частотою делірію в ранній післяопераційний період.

Мідазолам незначно впливає на серцево-судинну систему організму: розвивається помірне підвищення частоти серцевих скорочень (ЧСС), помірне зниження системного судинного опору та середнього артеріального тиску, а також незначне зниження тиску наповнення лівого шлуночка та ударного об’єму. Мідазолам не впливає на скорочувальну здатність міокарда. Крім того, препарат здебільшого гальмує дихальний центр і незначно впливає на силу вдиху [69–70]. Він може певною мірою пригнічувати дихання, а основними клінічними проявами є зменшення дихального об’єму, підвищення частоти дихання та скорочення часу видиху. Мідазолам не впливає на функціональну залишкову ємність та залишкову ємність легень. Зазначимо, що сам мідазолам не має знеболювальної дії, але він може посилювати знеболювальну дію інших анестетиків. Мідазолам має анксіолітичну, снодійну, протисудомну, міорелаксувальну дію та викликає антеградну амнезію [71–72]. Лікарський засіб може також знижувати швидкість кровотоку в середній мозковій артерії, підвищувати судинний опір і зумовлює захисний ефект при церебральній гіпоксії у пацієнтів із низьким інтракраніальним комплаєнсом або підвищеним внутрішньочерепним тиском [73–74].

У відділенні інтенсивної терапії хворим у критичному стані необхідна седація для синхронізації з апаратом ШВЛ і мінімізування марення та збудження, а також досягнення комфорту хворих [75–76]. Зазвичай застосовують седативні засоби: бензодіазепіни, дексмедетомідин, пропофол та опіоїди [77]. Бензодіазепіни як агоністи гамма-амінобутиратних рецепторів центральної нервової системи чинять заспокійливу, амнезійну, седативну, гіпнотичну та протисудомну дію [78]. Найпоширенішим препаратом у цьому класі є мідазолам, який має швидкий початок і коротку дію [79].

У систематичному огляді та метааналізі [78], який охоплював 16 досліджень і 1998 хворих відділень інтенсивної терапії, встановлено, що дексмедетомідин підвищує ризик брадикардії порівняно з мідазоламом. З помірним рівнем доказовості виявлено, що дексмедетомідин знижував частоту госпіталізацій до відділень інтенсивної терапії, а також частоту марення, але не підвищував виживаність. Незначна кількість доказів вказує на те, що дексмедетомідин не підвищує ризик гіпотонії, але й не скорочує тривалість ШВЛ. У пацієнтів із делірієм тривала ШВЛ збільшує термін перебування в стаціонарі, медичні витрати і смертність [80–81].

Інфузія мідазоламу в інтенсивній терапії може забезпечити тривалу седацію без ознак пригнічення функції надниркових залоз [3–4].

У осіб із делірієм значно підвищується частота когнітивних порушень, особливо у віддалений період після виписки зі стаціонару [82]. Попередньо зафіксовано, що застосування бензодіазепінів може бути модифікувальним фактором, пов’язаним із маренням [83], але у кількох нещодавніх дослідженнях також виявлено, що не існує зв’язку між бензодіазепінами короткої дії та частотою марення [66, 84]. Y. Skrobik та співавт. встановили, що мідазолам не пов’язаний з підвищенням частоти марення у хворих на ШВЛ [85]. Окрім того, за допомогою метааналізу [83, 85] не виявлено різниці між фентанілом та мідазоламом щодо підтримки цільових показників седації пацієнта, а також різниці в потребі додаткових седативних препаратів. Проте дексмедетомідин має двофазний ефект тимчасового підвищення артеріального тиску через короткотермінове звуження периферичних кровоносних судин [86].

Спінальна анестезія з бупівакаїном є поширеною технікою знеболення, яка використовується в практиці акушерської анестезії [87]. Її перевага для кесаревого розтину полягає у простоті, швидкості, надійності, незначному впливі депресантів і здатності мінімізувати небезпеку складної інтубації та аспірації. Однак одноразове інтратекальне введення бупівакаїну забезпечує аналгезію лише впродовж 2,5–3 год [28]. Більшість осіб потребують подальшої аналгезії в післяопераційний період.

Мідазолам є потужним імідазобензодіазепіном короткої дії, який чинить антиноцицептивну дію при інтратекальному введенні як лабораторним тваринам [88–89], так і людям [90–91]. Описані досліджувані дози <2 мг без побічних ефектів [92]. За даними дослідження [87], додавання мідазоламу до інтратекального бупівакаїну збільшувало тривалість аналгезії порівняно з бупівакаїном окремо, хоча його клінічна ефективність обмежена близько <6 год. У попередніх доклінічних дослідженнях виявлено потенційну роль спінальних бензодіазепінових рецепторів у сегментарній антиноцицептивній дії інтратекального мідазоламу [28, 88]. C.S. Goodchild та співавт. [28] провели клінічні дослідження на людях і дійшли висновку, що інтратекальний мідазолам перериває соматичні ноцицептивні аферентні шляхи, але не зумовлює ефекту на абдомінальні вісцеральні ноцицептивні аферентні шляхи. Встановлено, що інтратекальний мідазолам є ефективним засобом лікування хронічного механічного болю в попереку [90]. Крім того, оцінено аналгетичну ефективність епідурального та каудального мідазоламу поєднано з місцевими анестетиками для зменшення вираженості післяопераційного болю як у дорослих [93], так і дітей [94].

Y.K. Batra та співавт. [91] відмічали збільшення тривалості післяопераційної аналгезії при комбінації інтратекального бупівакаїну та мідазоламу 2 мг у 30 пацієнтів, яким проводили артроскопію колінного суглоба. А дослідження M.H. Kim та співавт. [95] довели, що додавання 1 або 2 мг інтратекального мідазоламу подовжує післяопераційну дію бупівакаїну після гемороїдектомії на близько 2 та 4,5 год відповідно. Їх результати свідчать про дозозалежний ефект інтратекального мідазоламу. Частота розвитку нудоти та блювання була значно вищою в групі бупівакаїну порівняно з групами, які отримували комбінацію бупівакаїн-мідазолам.

Серйозним ризиком інтратекального введення будь-якого препарату є його нейротоксичність. У цьому відношенні дані щодо мідазоламу непереконливі; у дослідженнях на тваринах не виявлено нейротоксичних ефектів [96–97], хоча у 2 інших дослідженнях [98–99] відмітили деякі ознаки його нейротоксичності. Вкрай важливо, щоб для інтратекального введення застосовували лише препарат мідазоламу без консервантів. У деяких країнах комерційно доступний мідазолам є сульфатним лікарським засобом, який містить бензоат і не підходить для інтратекального введення.

Дослідження M.J. Johansen та співавт. [96] свідчать, що безперервне довготривале інтраспінальне введення мідазоламу в дозах від 5 до 15 мг/добу вівцям і свиням не викликає токсичної дії на невральні тканини. Це дослідження вважалося надійною оцінкою потенційної токсичності мідазоламу, оскільки в ньому проводився хронічний вплив на спинний мозок упродовж тривалого періоду, застосовували багаторазові дози і максимально доступні концентрації мідазоламу без консервантів у 2 видів великих тварин [97].

Інформація щодо клінічних ознак нейротоксичності, спричиненої мідазоламом, у людей поки відсутня [90, 95, 100]. У дослідження A.P. Tucker та співавт. [101] залучено понад 500 пацієнтів, які отримували інтратекальну анестезію з або без інтратекального мідазоламу, яких спостерігали проспективно впродовж першого післяопераційного тижня та через 1 міс. Інтратекальний мідазолам у дозі 2 мг не асоціювався з підвищеним ризиком неврологічних або урологічних симптомів. Додавання інтратекального мідазоламу до фентанілу не призвело до підвищення частоти будь-яких побічних ефектів у матері, включно з неврологічними порушеннями, при введенні породіллям під час пологів. Поточні дослідження свідчать про те, що застосування мідазоламу як інтратекального ад’юванта в дозі, що не становить >1 мг/мл, не супроводжується підвищенням частоти побічних ефектів [102].

В інших клінічних дослідженнях виявлено, що мідазолам можна безпечно додавати до інтратекальних місцевих анестетиків для підвищення ефективності післяопераційної аналгезії з мінімальними побічними ефектами [103–104]. У проспективному дослідженні ефекту додавання мідазоламу (2 мг) до інтратекального гіпербаричного 0,5% бупівакаїну (10 мг) при артроскопії колінного суглоба Y.K. Batra та співавт. [91] здійснювали моніторинг тривалого сенсорного блоку у осіб, які отримували комбінацію мідазоламу та бупівакаїну порівняно з тими, хто отримував лише бупівакаїн. Окрім того, післяопераційна аналгезія тривала в 4 рази довше в групі мідазоламу-бупівакаїну порівняно з групою бупівакаїну без затримки повного відновлення моторного блоку та сечовипускання. У проспективному рандомізованому дослідженні хворих, яким проводили проктологічні операції, M.H. Kim і Y.M. Lee [95] порівнювали ефекти інтратекального введення гіпербаричного 0,5% бупівакаїну окремо з інтратекальним гіпербаричним 0,5% бупівакаїном з мідазоламом (1 і 2 мг). Встановлено, що додавання 1 або 2 мг мідазоламу інтратекально подовжує післяопераційну аналгетичну дію бупівакаїну на 2 і 4 год відповідно порівняно з контрольною групою. Механізмом, за допомогою якого мідазолам забезпечує аналгезію, вважається те, що основним місцем дії бензодіазепінів є пресинаптичні ГАМК-рецептори в задньому розі спинного мозку [105]. Мідазолам знижує збудливу синаптичну передачу, що призводить до зниження збудливості нейронів рогу спинного мозку [106]. Отже, додавання інтратекально мідазоламу може посилити антиноцицептивну дію опіоїдів. Інтратекальний мідазолам індукує антиноцицепцію, діючи як прямий агоніст каппа- і дельта опіоїдних рецепторів у спинному мозку [107]. Інтратекальне введення мідазоламу не викликає нейротоксичної дії. T. Nishiyama та ін. [108] не виявили жодного гістопатологічного ушкодження спинного мозку у котів після прямого впливу 10 мг мідазоламу впродовж 6 год. Кілька досліджень на людях свідчать про відсутність неврологічного дефіциту після інтратекального введення мідазоламу [101, 109]. У когортному дослідженні за участю 1100 пацієнтів 547 отримували інтратекально мідазолам (2 мг) у вигляді ізотонічного розчину без консерванту, A.P. Tucker та співавт. [110] після 1 міс післяопераційного моніторингу не виявили суттєвої різниці між групою інтратекального мідазоламу та контрольною групою неврологічних ускладнень, включно із синдромом кінського хвоста, адгезивним арахноїдитом, поперечним мієлітом, паралічем або дисфункцією сечового міхура чи кишечнику.

Багато анестезіологів застосовують мідазолам перед операцією з метою забезпечення анксіолізу. У цьому контексті антероградна амнезія є бажаним побічним ефектом бензодіазепінів, оскільки зниження пам’яті підвищує толерантність пацієнта до хірургічних та діагностичних процедур [111]. Зокрема, зафіксовано, що бензодіазепіни короткої дії зменшують вираженість тривоги, зменшують потребу в дозі анестетика та знижують частоту розвитку післяопераційної нудоти та блювання без подовження періоду відновлення [112].

Важливо відмітити, що попри популярність періопераційного застосування бензодіазепінів, кілька досліджень поставили під сумнів їх анксіолітичні позитивні ефекти [113–114]. Бензодіазепіни можуть бути пов’язані з побічними ефектами, такими як колапс дихальних шляхів, апное, брадипное, парадоксальні реакції та післяопераційний делірій (ПОД) [115]. Окрім того, не всі пацієнти потребують анксіолізу, тому виникають сумніви щодо обґрунтування рутинного періопераційного введення бензодіазепінів.

Раніше також повідомлялося про можливий синергічний ефект бензодіазепінів і габапентиноїдів на післяопераційні ускладнення при ендопротезуванні [116]. Управління з контро­лю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) застерігало від одночасного призначення бензодіазепінів і габапентиноїдів [117], припускаючи потенціювання ефекту з точки зору ризику респіраторних захворювань, депресії та седативного ефекту, аналогічно одночасному призначенню габапентиноїдів з опіоїдами [118].

Незважаючи на ці занепокоєння, існує недостатня кількість популяційних даних щодо поточного застосування бензодіазепінів із різними комбінаціями препаратів під час ортопедичних операцій у дорослих та їхнього впливу на кінцеві результати лікування хворих. Тому в дослідженні [84] використано велику базу даних, щоб визначити періопераційне застосування мідазоламу в умовах тотального ендопротезування кульшового та колінного суглобів (ПКС та ПКоС) та проаналізувати вплив на післяопераційні результати лікування та ускладнення. У результаті встановлено, що післяопераційний вплив застосування бензодіазепінів може суттєво відрізнятися залежно від одночасного застосування ад’ювантних препаратів та їх фармакокінетики. Хоча застосування мідазоламу пов’язане з вищою частотою падінь, не виявлено жодного впливу на виникнення післяопераційної когнітивної дисфункції (ПКД). Окрім того, ризики серцевих та легеневих ускладнень були меншими серед пацієнтів, у яких застосовували мідазолам. Навпаки, одночасне застосування мідазоламу та габапентиноїдів, як це зазвичай зазначається в протоколах пришвидшеного відновлення після операції, пов’язане зі значним підвищенням ризиків розвитку ПКД та дихальної недостатності. Підвищена частота періопераційного застосування бензодіазепінів у комбінації з іншими седативними препаратами підкреслює важливість розгляду користі та шкоди для окремих пацієнтів. У поточному популяційному аналізі зафіксовано, що в США >75% усіх пацієнтів, які проходять ПКС та ПКоС, отримують мідазолам після операції.

ПКД не обов’язково може бути пов’язане із застосуванням бензодіазепінів короткої дії per se, але може включати додаткові фактори ризику [119]. M.L. Wang та співавт. [66] зробили подібні висновки: періопераційне застосування мідазоламу не пов’язане з більш високою частотою ПКД у осіб літнього віку.

Сепсис є основною причиною летального наслідку в усьому світі з 20% смертністю серед госпіталізованих дорослих [120]. На сепсис припадає 40–50% усіх випадків гострого ураження нирок (ГУН), підвищуючи смертність до 60% [121]. Септичне ураження нирок може спричинити шоковий стан, синдром системної запальної відповіді та місцеве ураження органів, наприклад, запалення та ушкодження ниркових канальців. Посткондиціонувальний ефект анестетиків після встановлення септичного ГУН досі не з’ясований, хоча така клінічна ситуація трапляється набагато частіше.

У дослідженні A. Hata та співавт. [120] вивчали та порівнювали ефекти посткондиціонування дексмедетомідину, мідазоламу та пропофолу на щурячій моделі септичного ГУН, зосереджуючись на шляху активації NF-κB [122] як одного з маркерів у гострій фазі запальних реакцій при сепсисі. Застосування дексмедетомідину загострювало ГУН через активацію шляху NF-κB, тоді як застосування мідазоламу полегшувало ГУН шляхом пригнічення активації шляху NF-κB у ниркових канальцях. Введення пропофолу не чинило явного впливу на ліпополісахарид (ЛПС)-індукований ГУН.

У клінічних дослідженнях, в яких порівнювали результати серед важкохворих пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, мідазолам і пропофол, виявлено, що лікування дексмедетомідином може спричинити побічні ефекти, зокрема брадикардію, тяжку артеріальну гіпотензію та зупинку серця, яка, можливо, призведе до зменшення ниркового кровотоку [123]. Субклінічні дані свідчать про те, що дексмедетомідин може знижувати оксигенацію медулярної частини нирки, а також нирковий кровотік залежно від дози у важкохворих дорослих у відділеннях інтенсивної терапії, аналогічні явища відмічали на здорових тваринах [124]. Посткондиціонувальний ефект анестетиків після встановлення септичного ГУН досі не з’ясований, хоча така клінічна ситуація трапляється набагато частіше.

У декількох субклінічних дослідженнях встановлено, що мідазолам може пригнічувати активацію шляху NF-κB у макрофагах людини та зменшувати кількість медіаторів запалення [125–126]. Введення мідазоламу після сепсису, індукованого ЛПС, могло зменшити вираженість запальної реакції та септичного ГУН через пригнічення активації NF-κB у ниркових канальцях.

Отже, сучасний внутрішньовенний гіпнотик мідазолам має низку позитивних характеристик, якщо порівнювати з іншими бензодіазепінами, і займає провідну позицію у групі препаратів цього класу. Мідазолам рекомендується для седації під час діагностичних або лікувальних процедур із застосуванням регіонарної анестезії або без неї, може бути препаратом вибору для премедикації перед хірургічним втручанням та седації у відділенні інтенсивної терапії. Враховуючи його водорозчинність, може бути використаний для лікування епілептичного статусу. Мідазолам також можна застосовувати для анестезії у дітей.

Список використаної літератури

1. Chen, L., Zhang, J., He, W., & Liu, W. (2021). Comparative Effects of Dexmedetomidine and Midazolam on Dreaming of Patients Undergoing Flexible Bronchoscopy During General Anesthesia. Medical Science Monitor, 2(27), e929000. doi: 10.12659/MSM.929000.

2. Smith, M. T., Eadie, M. J., & Brophy, T. O. (1981). The pharmacokinetics of midazolam in man. European Journal of Clinical Pharmacology, 19, 271–278. doi: 10.1007/BF00562804.

3. Aitkenhead, A. R., Pepperman, M. L., Willatts, S. M., Coates, P. D., Park, G. R., Bodenham, A. R., … Wallace, P. G. (1989). Comparison of propofol and midazolam for sedation in critically ill patients. Lancet, 2(8665), 704–709.

4. Shapiro, J. M., Westphal, L. M., White, P. F., Sladen, R. N., & Rosenthal, M. H. (1986). Midazolam infusion for sedation in the intensive care unit: effect on adrenal function. Anesthesiology, 64, 394–398. doi: 10.1097/00000542-198603000-00022.

5. Greenblatt, D. J., Abernethy, D. R., Locniskar, A., Harmatz, J. S., Limjuco, R. A., & Shader R. I. (1984). Effect of age, gender, and obesity on midazolam kinetics. Anesthesiology, 61(1), 27–35.

6. Reves, J. G., Fragen, R. J., Vinik, H. R., & Greenblatt, D. J. (1985). Midazolam: pharmacology and uses. Anesthesiology, 62, 310–324.

7. Amrein, R., & Hetzel, W. (1994). Pharmacology of Dormicum (midazolam) and Anexate (flumazenil). Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 92, 6–15.

8. Ziegler, W. H., Schalch, E., Leishman, B., & Eckert, M. (1983). Comparison of the effects of intravenously administered midazolam, triazolam and their hydroxy metabolites. British Journal of Clinical Pharmacology, 16(1), 63–69. doi: 10.1111/j.1365-2125.1983.tb02272.x.

9. Bauer, T. M., Ritz, R., Haberthur, C., Ha, H. R., Hunkeler, W., Sleight, A. J., … Haefeli, W. E. (1995). Prolonged sedation due to accumulation of conjugated metabolites of midazolam. Lancet, 346(8968), 145–147. doi: 10.1016/s0140-6736(95)91209-6.

10. Power, В. M., Forbes, A. M., van Heerden, P. V., & Ilett, K. T. (1998). Pharmacokinetics of Drugs Used in Critically Ill Adults. Clinical Pharmacokinetics, 34(1), 25–56. doi: 10.2165/00003088-199834010-00002.

11. Mandema, J. W., Tuk, B., van Steveninck, A. L., Breimer, D. D., Cohen, A. F., & Danhof, M. (1992). Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the central nervous system effects of midazolam and its main metabolite alpha-hydroxymidazolam in healthy volunteers. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 51(6), 715–728. doi: 10.1038/clpt.1992.84.

12. Lauven, P. M., Schwilden, H., Stoeckel, H., & Greenblatt, D. J. (1985). The effects of a benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 in the presence of stable concentrations of midazolam. Anesthesiology, 63(1), 61–64. doi: 10.1097/00000542-198507000-00009.

13. Kanto, J., Aaltonen, L., Himberg, J. J., & Hovi-Viander, M. (1986). Midazolam as an intravenous induction agent in the elderly: a clinical and pharmacokinetic study. Anesthesia & Analgesia, 65(1), 15–20.

14. Halliday, N. J., Dundee, J. W., Collier, P. S., Loughran, P. G., & Harper K. W. (1985). Influence of plasma proteins on the onset of hypnotic action of intravenous midazolam. Anaesthesia, 40(8), 763–766. doi: 10.1111/j.1365-2044.1985.tb11001.x.

15. Harper, K. W., Collier, P. S., Dundee, J. W., Elliott, P., Halliday, N. G., & Lowry, K. G. (1985). Age and nature of operation influence the pharmacokinetics of midazolam. British Journal of Anaesthesia, 57(9), 866–871. doi: 10.1093/bja/57.9.866.

16. Vinik, H. R., Reves, J. G., Greenblatt, D. J., Abernethy, D. R., & Smith, L. R. (1983). The pharmacokinetics of midazolam in chronic renal failure patients. Anesthesiology, 59(5), 390–394. doi: 10.1097/00000542-198311000-00005.

17. MacGilchrist, A. J., Birnie, G. G., Cook, A., Scobie, G., Murray, T., Watkinson, G., & Brodie, M. G. (1986). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous midazolam in patients with severe alcoholic cirrhosis. Gut, 27(2), 190–195. doi: 10.1136/gut.27.2.190.

18. Shafer, A., Doze, V. A., & White, P. F. (1990). Pharmacokinetic variability of mida­zolam infusions in critically ill patients. Critical Care Medicine, 18(9), 1039–1041. doi: 10.1097/00003246-199009000-00024.

19. Michalk, S., Moncorge, C., Fichelle, A., Huot, O., Servin, F., Farinotti, R., & Desmonts, J. M. (1988). Midazolam infusion for basal sedation in intensive care: absence of accumulation. Intensive Care Medicine, 15(1), 37–41. doi: 10.1007/BF00255634.

20. Byrne, A., Yeoman, P. M., & Mace, P. (1984). Accumulation of midazolam in patients receiving mechanical ventilation [letter]. BMJ, 289(6454), 1309. doi: 10.1136/bmj.289.6454.1309.

21. Malacrida, R., Fritz, M. E., Suter, P. M., & Crevoisieret, C. (1992). Pharmacokinetics of midazolam administered by continuous intravenous infusion to intensive care patients. Critical Care Medicine, 20(8), 1123–1126. doi: 10.1097/00003246-199208000-00010.

22. Driessen, J. J., Vree, T. B., & Guelen, P. J. (1991). The effects of acute changes in renal function on the pharmacokinetics of midazolam during long-term infusion in ICU patients. Acta Anaesthesiologica Belgica, 42(3), 149–155.

23. Maitre, P. O., Funk, B., Crevoisier, C., & Ha, H. R. (1989). Pharmacokinetics of midazolam in patients recovering from cardiac surgery. European Journal of Clinical Pharmacology, 37(2), 161–166. doi: 10.1007/BF00558225.

24. Shelly, M. P., Mendel, L., & Park, G. R. (1987). Failure of critically ill patients to metabo­lise midazolam. Anaesthesia, 42(6), 619–626. doi: 10.1111/j.1365-2044.1987.tb03086.x.

25. Park, G. R., Miller, E., & Navapurkar, V. (1996). What changes drug metabolism in critically ill patients. II: serum inhibits the metabolism of midazolam in human hepatocytes. Anaesthesia, 51(1), 11–15. doi: 10.1111/j.1365-2044.1996.tb07646.x.

26. Muller, C. M., Scierka, A., Stiller, R. L., Kim, Y. M., Cook, D. R., Lancaster, J. R., … Watkins, W. D. (1996). Nitric oxide mediates hepatic cytochrome P450 dysfunction induced by endotoxin. Anesthesiology, 84(6), 1435–1442. doi: 10.1097/00000542-199606000-00020.

27. Park, G. R., & Miller, E. (1996). What changes drug metabolism in critically ill patients. III: effect of preexisting disease on the metaboism of midazolam. Anaesthesia, 51(5), 431–434. doi: 10.1111/j.1365-2044.1996.tb07785.x.

28. McConachie, I., & McGeachie, J. (1995). Regional Anaesthetic Techniques. In: Healy TEJ, Cohen PJ, eds. Wylie and Churchill-Davidson’s A Practice of Anaesthesia. 6^th ed. London: Edward Arnold, 708–734.

29. Ernest, D., & Cutler, D. J. (1992). Gentamicin clearance during continuous arteriovenous hemodiafiltration. Critical Care Medicine, 20(5), 586–589. doi: 10.1097/00003246-199205000-00007.

30. Flores-Pérez, C., Flores-Pérez, J., Moreno-Rocha, L. A., Chávez-Pacheco, J. L., Noguez-Mendez, N. A., Ramirez-Mendiola, B., … Sarmiento-Arguello, L. (2023). Influence of Age and Sex on the Pharmacokinetics of Midazolam and the Depth of Sedation in Pediatric Patients Undergoing Minor Surgeries. Pharmaceutics, 15(2), 440. doi: 10.3390/pharmaceutics15020440.

31. Park, J. Y., Kim, B. J., Lee, S. W., Kang, H., Kim, J. W., Jang, I. J., & Kim, J. G. (2019). Influence of Midazolam-Related Genetic Polymorphism on Conscious Sedation during Upper Gastrointestinal Endoscopy in a Korean Population. Scientific Reports, 9(1), 16001. doi: 10.1038/s41598-019-52517-7.

32. Johnson, T. N., Rostami-Hodjegan, A., Goddard, J. M., Tanner, M. S., & Tucker, G. T. (2002). Contribution of Midazolam and Its 1-Hydroxy Metabolite to Preoperative Sedation in Children: A Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis. British Journal of Anaesthesia, 89(3), 428–437.

33. Dundee, J. W., Halliday, N. J., Harper, K. W., & Brogden, R. N. (1984). Mida­zolam: A Review of Its Pharmacological Properties and Therapeutic Use. Drugs, 28(6), 519–543. doi: 10.2165/00003495-198428060-00002.

34. Marçon, F., Guittet, C., Manso, M. A., Burton, I., Granier, L. A., Jacqmin, P., & Dupont, H. (2018). Population Pharmacokinetic Evaluation of ADV6209, an Innovative Oral Solution of Midazolam Containing Cyclodextrin. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 114, 46–54. doi: 10.1016/j.ejps.2017.11.030.

35. Sagarin, M. J., Chiang, V., Sakles, J. C., Barton, E. D., Wolfe, R. E., Vis­sers, R. J., & Walls, R. M. (2002). Rapid Sequence Intubation for Pediatric Emergency Airway Management. Pediatric Emergency Care, 18(6), 417–423. doi: 10.1097/00006565-200212000-00004.

36. Woolsey, S. J., Beaton, M. D., Choi, Y. H., Dresser, G. K., Gryn, S. E., Kim, R. B., & Tirona, R. G. (2016). Relationships between Endogenous Plasma Biomarkers of Constitutive Cytochrome P450 3A Activity and Single-Time-Point Oral Midazolam Microdose Phenotype in Healthy Subjects. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 118(4), 284–291. doi: 10.1111/bcpt.12492.

37. Liu, J.-Y., Guo, F., Wu, H.-L., Wang, Y., & Liu, J.-S. (2017). Midazolam anesthesia protects neuronal cells from oxidative stress-induced death via activation of the JNK-ERK pathway. Molecular Medicine Reports, 15(1), 169–179. doi: 10.3892/mmr.2016.6031.

38. Briner, A., De Roo, M., Dayer, A., Muller, D., Habre, W., & Vutskits, L. (2010). Volatile anesthetics rapidly increase dendritic spine density in the rat medial prefrontal cortex during synaptogenesis. Anesthesiology, 112(3), 546–556. doi: 10.1097/ALN.0b013e3181cd7942.

39. Jevtovic-Todorovic, V., Hartman, R. E., Izumi, Y., Benshoff, N. D., Dikranian, K., Zorumski, C. F., … Wozniak, D. F. (2003). Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits. Journal of Neuroscience, 23(3), 876–882. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-03-00876.2003.

40. Vutskits, L., Gascon, E., Tassonyi, E., & Kiss, J. Z. (2005). Clinically relevant concentrations of propofol but not midazolam alter in vitro dendritic development of isolated gamma-aminobutyric acid-positive interneurons. Anesthesiology, 102(5), 970–976. doi: 10.1097/00000542-200505000-00016.

41. Mishra, S. K., Kang, J. H., Lee, C. W., Oh, S. H., Ryu, J. S., Bae, Y. S., & Kim, H. M. (2013). Midazolam induces cellular apoptosis in human cancer cells and inhibits tumor growth in xenograft mice. Molecular Cell, 36(3), 219–226. doi: 10.1007/s10059-013-0050-9.

42. Stevens, M. F., Werdehausen, R., Gaza, N., Hermanns, H., Kremer, D., Bauer, I., … Braun, S. (2011). Midazolam activates the intrinsic pathway of apoptosis independent of benzodiazepine and death receptor signaling. Regional Anesthesia & Pain Medicine, 36(4), 343–349. doi: 10.1097/AAP.0b013e318217a6c7.

43. Goneppanavar, U., Magazine, R., Periyadka, J. B., & Krishna, A. S. (2015). Intravenous dexmedetomidine provides superior patient comfort and tolerance compared to intravenous midazolam in patients undergoing flexible bronchoscopy. Pulmonary Medicine, 727530. doi: 10.1155/2015/727530.

44. Leslie, K., Skrzypek, H., Paech, M. J., Kurowski, I., & Whybrow, T. (2007). Dreaming during anesthesia and anesthetic depth in elective surgery patients: A prospective cohort study. Anesthesiology, 106(1), 33–42. doi: 10.1097/00000542-200701000-00010.

45. Kain, Z. N., & Caldwell-Andrews, A. A. (2003). Sleeping characteristics of adults undergoing outpatient elective surgery: a cohort study. Journal of Clinical Anesthesio­logy, 15(7), 505–509. doi: 10.1016/j.jclinane.2003.02.002.

46. Chouchou, F., Khoury, S., Chauny, J. M., Denis, R., & Lavigne, G. J. (2014). Postoperative sleep disruptions: a potential catalyst of acute pain? Sleep Medicine Reviews, 18(3), 273–282. doi: 10.1016/j.smrv.2013.07.002.

47. Knill, R. L., Moote, C. A., Skinner, M. I., & Rose, E. A. (1990). Anesthesia with abdominal surgery leads to intense REM sleep during the first postoperative week. Anesthesiology, 73(1), 52–61. doi: 10.1097/00000542-199007000-00009.

48. Gögenur, I., Wildschiøtz, G., & Rosenberg, J. (2008). Circadian distribution of sleep phases after major abdominal surgery. British Journal of Anaesthesia, 100(1), 45–49. doi: 10.1093/bja/aem340.

49. Krenk, L., Jennum, P., & Kehlet, H. (2012). Sleep disturbances after fast-track hip and knee arthroplasty. British Journal of Anaesthesia, 109(5), 769–775. doi: 10.1093/bja/aes252.

50. Rosenberg-Adamsen, S., Skarbye, M., Wildschiødtz, G., Kehlet, H., & Rosenberg, J. (1996). Sleep after laparoscopic cholecystectomy. British Journal of Anaesthesia, 77(5), 572–575. doi: 10.1093/bja/77.5.572.

51. Tan, W., Miao, E., Jin, F., Ma, H., & Lu, H. (2016). Changes in First Postoperative Night Bispectral Index After Daytime Sedation Induced by Dexmedetomidine or Mida­zolam Under Regional Anesthesia. A Randomized Controlled Trial. Regional Anesthesia & Pain Medicine, 41(3), 380–386. doi: 10.1097/AAP.0000000000000370.

52. Oto, J., Yamamoto, K., Koike, S., Onodera, M., Imanaka, H., & Nishimura, M. (2012). Sleep quality of mechanically ventilated patients sedated with dexmedetomidine. Intensive Care Medicine, 38(12), 1982–1989. doi: 10.1007/s00134-012-2685-y.

53. McQuaid, K. R., & Laine, L. (2008). A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials of moderate sedation for routine endoscopic procedures. Gastrointestinal Endoscopy, 67(6), 910–923. doi: 10.1016/j.gie.2007.12.046.

54. Cohen, L. B., Wecsler, J. S., Gaetano, J. N., Benson, A. A., Miller, K. M., Durkalski, V., & Aisenberg, J. (2006). Endoscopic sedation in the United States: results from a nationwide survey. American Journal of Gastroenterology, 101(5), 967–974. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00500.x.

55. Riphaus, A., Rabofski, M., & Wehrmann, T. (2010). Endoscopic sedation and monitoring practice in Germany: results from the first nationwide survey. Zeitschrift für Gastroenterologie, 48, 392–397. doi: 10.1055/s-0028-1109765.

56. Thomson, A., Andrew, G., & Jones, D. B. (2010). Optimal sedation for gastrointestinal endoscopy: review and recommendations. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 25, 469–478. doi: 10.1111/j.1440-1746.2009.06174.x.

57. Meining, A., Semmler, V., Kassem, A. M., Sander, R., Frankenberger, U., Burzin, M., … Schmid, R. M. (2007). The effect of sedation on the quality of upper gastrointestinal endoscopy: an investigator-blinded, randomized study comparing propofol with midazolam. Endoscopy, 39, 345–349. doi: 10.1055/s-2006- 945195.

58. Sipe, B. W., Rex, D. K., Latinovich, D., Overley, C., Kinser, K., Bratcher, L., & Kareken, D. (2002). Propofol versus midazolam / meperidine for outpatient colonoscopy: administration by nurses supervised by endoscopists. Gastrointestinal Endoscopy, 55, 815–825. doi: 10.1067/mge.2002.124636.

59. Cohen, L. B. (2008). Patient monitoring during gastrointestinal endoscopy: why, when, and how? Gastrointestinal Endoscopy Clinics of North America, 18, 651–663. doi: 10.1016/ j.giec.2008.06.015.

60. Patel, S., Vargo, J. J., Khandwala, F., Lopez, R., Trolli, P., Dumot, J. A., … Zuccaro, G. (2005). Deep sedation occurs frequently during elective endoscopy with meperidine and midazolam. American Journal of Gastroenterology, 100(12), 2689–2695. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.00320.x.

61. Dreher, M., Ekkernkamp, E., Storre, J. H., Kabitz, H. J., & Windisch, W. (2010). Sedation during flexible bronchoscopy in patients with preexisting respiratory failure: midazolam versus Midazolam plus Alfentanil. Respiration, 79, 307–314. doi: 10.1159/000267227.

62. Barnett, A. M., Jones, R., & Simpson, G. (2016). A survey of bronchoscopy practice in Australia and New Zealand. Journal of Bronchology & Interventional Pulmo­nology, 23(1), 22–28. doi: 10.1097/LBR.0000000000000251.

63. Smyth, C. M., & Stead, R. J. (2002). Survey of flexible fibreoptic bronchoscopy in the United Kingdom. European Respiratory Journal, 19(3), 458–463. doi: 10.1183/09031936.02.00103702.

64. Padmanabhan, U., Leslie, K., Eer, A. S., Maruff, P., & Silbert, B. S. (2009). Early Cognitive Impairment After Sedation for Colonoscopy: The Effect of Adding Mida­zolam and/or Fentanyl to Propofol. Anesthesia & Analgesia, 109(5), 1448–1455. doi: 10.1213/ane.0b013e3181a6ad31.

65. Yan, Q., & Sheng, B. (2023). Effect of different doses of midazolam combined with fentanyl during painless bronchoscopy in adults. American Journal of Translational Research, 15(1), 563–572.

66. Wang, M.-L., Min, J., Sands, L. P., & Leung, J. M. (2021). Midazolam Premedication Immediately Before Surgery Is Not Associated With Early Postoperative Delirium. Anesthesia & Analgesia, 133(3), 765–771. doi: 10.1213/ANE.0000000000005482.

67. Marcantonio, E. R., Juarez, G., Goldman, L., Mangione, C. M., Ludwig, L. E., Lind, L., … Lee, T. H. (1994). The relationship of postoperative delirium with psychoactive medications. JAMA, 272(19), 1518–1522.

68. Albrecht, S., Ihmsen, H., Hering, W., Geisslienger, G., Dingemase, J., Schwilden, H., & Schuttler, J. (1999). The effect of age on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 65(6), 630–639. doi: 10.1016/S0009-9236(99)90084-X.

69. Pastis, N. J., Yarmus, L. B., Schippers, F., Ostroff, R., Chen, A., Akulian, J., … Silvestri, G. A. (2019). Safety and efficacy of remimazolam compared with placebo and midazolam for moderate sedation during bronchoscopy. Chest, 155(1), 137–146. doi: 10.1016/j.chest.2018.09.015.

70. Matsumoto, T., Kaneko, A., Fujiki, T., Kusakabe, Y., Noda, A., Tanaka, A., … Mishima, M. (2022). Prevalence and characteristics of disinhibition during bronchoscopy with midazolam. Respiratory Investigation, 60(3), 345–354. doi: 10.1016/j.resinv.2021.11.010.

71. Katsurada, M., Tachihara, M., Katsurada, N., Takata, N., Sato, H., Mimura, C., … Kobayashi, K. (2022). Randomized single-blind comparative study of the midazolam/pethidine combination and midazolam alone during bronchoscopy. BMC Cancer, 22, 539.

72. Magazine, R., Venkatachala, S. K., Goneppanavar, U., Surendra, V. U., Guddattu, V., & Chogtu, B. (2020). Comparison of midazolam and low-dose dexmedetomidine in flexible bronchoscopy: a prospective, randomized, double-blinded study. Indian Journal of Pharmacology, 52(1), 23–30. doi: 10.4103/ijp.IJP_287_19.

73. Minami, D., Murakami, E., Shibata, Y., Nakamura, K., Kishino, T., Takigawa, N., … Shibayama, T. (2021). End-tidal capnographic monitoring during flexible bronchoscopy under fentanyl and midazolam sedation. Annals of Palliative Medicine, 10(8), 8665–8671. doi: 10.21037/apm-21-1009.

74. Sumi, T., Kamada, K., Sawai, T., Shijubou, N., Yamada, Y., Nakata, H., … Chiba, H. (2021). Sedation with fentanyl and midazolam without oropharyngeal anesthesia compared with sedation with pethidine and midazolam with oropharyngeal anesthesia in ultrathin bronchoscopy for peripheral lung lesions. Respiratory Investigation, 59(2), 228–234. doi: 10.1016/j.resinv.2020.10.001.

75. Hughes, C. G., McGrane, S., & Pandharipande, P. P. (2012). Sedation in the intensive care setting. Clinical pharmacology: advances and applications, 4, 53–63. doi: 10.2147/CPAA.S26582.

76. Wen, J., Ding, X., Liu, C., Jiang, W., Xu, Y., Wei, X., & Liu, X. (2023). A comparation of dexmedetomidine and midazolam for sedation in patients with mechanical ventilation in ICU: A systematic review and meta-analysis. PLoS One, 18(11), e0294292. doi: 10.1371/journal.pone.0294292.

77. Devlin, J. W., Skrobik, Y., Gelinas, C., Needham, D. M., Slooter, A. J. C., Pandharipande, P. P., … Alhazzani, W. (2018). Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Critical Care Medicine, 46(9), 825–873. doi: 10.1097/CCM.0000000000003299.

78. Young, C. C., & Prielipp, R. C. (2001). Benzodiazepines in the intensive care unit. Critical Care Clinics, 17(4), 843–862. doi: 10.1016/s0749-0704(05)70183-4.

79. Fragen, R. J. (1997). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolam given via continuous intravenous infusion in intensive care units. Clinical Therapeutics, 19(3), 405–19, discussion 367–368. doi: 10.1016/s0149-2918(97)80126-9.

80. Milbrandt, E. B., Deppen, S., Harrison, P. L., Shintani, A. K., Speroff, T., Stiles, R. A., … Ely, E. W. (2004). Costs associated with delirium in mechanically ventilated patients. Critical Care Medicine, 32(4), 955–962. doi: 10.1097/01.ccm.0000119429.16055.92.

81. Sanchez, D., Brennan, K., Al Sayfe, M., Shunker, S. A., Bogdanoski, T., Hedges, S., … Frost, S. A. (2020). Frailty, delirium and hospital mortality of older adults admitted to intensive care: the Delirium (Deli) in ICU study. Critical care (London, England), 24(1), 609. doi: 10.1186/s13054-020-03318-2.

82. van den Boogaard, M., Schoonhoven, L., Evers, A. W., van der Hoeven, J. G., van Achterberg, T., & Pickkers, P. (2012). Delirium in critically ill patients: impact on long-term health-related quality of life and cognitive functioning. Critical Care Medicine, 40(1), 112–118. doi: 10.1097/CCM.0b013e31822e9fc9.

83. Salluh, J. I., Wang, H., Schneider, E. B., Nagaraja, N., Yenokyan, G., Damluji, A., … Stevens, R. D. (2015). Outcome of delirium in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. BMJ (Clinical research ed.), 350, h2538. doi: 10.1136/bmj.h2538.

84. Athanassoglou, V., Cozowicz, C., Zhong, H., Illescas, A., Poeran, J., Liu, J., … Memtsoudis, S. G. (2022). Association of perioperative midazolam use and complications: a population-based analysis. Regional Anesthesia & Pain Medicine, 47(4), 228–233. doi: 10.1136/rapm-2021-102989.

85. Skrobik, Y., Leger, C., Cossette, M., Michaud,V., & Turgeon, J. (2013). Factors predisposing to coma and delirium: fentanyl and midazolam exposure; CYP3A5, ABCB1, and ABCG2 genetic polymorphisms; and inflamma- tory factors. Critical Care Medicine, 41(4), 999–1008. doi: 10.1097/CCM.0b013e318275d014.

86. Talke, P., Chen, R., Thomas, B., Aggarwall, A., Gottlieb, A., Thorborg, P., … Kallio, A. (2000). The hemodynamic and adrenergic effects of perioperative dexmedetomidine infusion after vascular surgery. Anesthesia & Analgesia, 90(4), 834–839. doi: 10.1097/00000539-200004000-00011.

87. Prakash, S. (2006). Analgesic Efficacy of Two Doses of Intrathecal Midazolam With Bupivacaine in Patients Undergoing Cesarean Delivery. Regional Anesthesia & Pain Medicine, 31(3), 221–226. doi: 10.1016/j.rapm.2006.02.006.

88. Serrao, J. M., Stubbs, S. C., Goodchild, C. S., & Gent, J. P. (1989). Intrathecal midazolam and fentanyl in the rat: Evidence for different spinal antinociceptive effects. Anesthesiology, 70(5), 780–786. doi: 10.1097/00000542-198905000-00013.

89. Nishiyama, T., & Hanaoka, K. (2003). Midazolam can potentiate the analgesic effects of intrathecal bupivacaine on acute thermal- or inflammatory-induced pain. Anesthesia & Analgesia, 96(5), 1386–1391. doi: 10.1213/01.ANE.0000057606.82135.7D.

90. Serrao, J. M., Marks, R. L., Morley, S. J., & Goodchild, C. S. (1992). Intrathecal midazolam for the treatment of chronic mechanical low back pain: A controlled comparison with epidural steroid in a pilot study. Pain, 48(1), 5–12. doi: 10.1016/0304-3959(92)90125-U.

91. Batra, Y. K., Jain, K., Chari, P., Dhillon, M. S., Shaheen, B., & Reddy, G. M. (1999). Addition of intrathecal midazolam to bupivacaine produces better postoperative analgesia without prolonging recovery. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 37(10), 519–523.

92. Valentine, J. M., Lyons, G., & Bellamy, M. C. (1996). The effect of intrathecal midazolam on postoperative pain. European Journal of Anaesthesiology, 13(6), 589–593. doi: 10.1046/j.1365-2346.1996.00044.x.

93. Nishiyama, T., Yokoyama, T., & Hanaoka, K. (1998). Midazolam improves postoperative epidural analgesia with continuous infusion of local anaesthetics. Canadian Journal of Anaesthesia, 45(6), 551–555. doi: 10.1007/BF03012706.

94. Naguib, M., Gammal, M., Elhattab, Y. S., & Seraj, M. (1995). Midazolam for caudal analgesia in children: comparison with caudal bupivacaine. Canadian Journal of Anaesthesia, 42(9), 758–764. doi: 10.1007/BF03011172.

95. Kim, M. H., & Lee, Y. M. (2001). Intrathecal midazolam increases the analgesic effects of spinal blockade with bupivacaine in patients undergoing haemorrhoidectomy. British Journal of Anaesthesia, 86(1), 77–79. doi: 10.1093/bja/86.1.77.

96. Johansen, M. J., Gradert, T. L., Satterfield, W. C., Baze, W. B., Hildebrand, K., Trissel, L., & Hassenbusch, S. J. (2004). Safety of continuous Intrathecal midazolam in the sheep model. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1528–1535. doi.org/10.1213/01.ane.0000120086.35289.9d

97. Bahar, M., Cohen, M. L., Grinshpon, Y., & Chanimov, M. (1998). Spinal anaesthesia with midazolam in the rat. Canadian Journal of Anaesthesia, 44(2), 208–215. doi: 10.1007/BF03013011.

98. Malinowsky, J. M., Cozian, A., Lepage, J. Y., Mussini, J. M., Pinaud, M., & Souron, R. (1991). Ketamine and midazolam neurotoxicity in the rabbit. Anesthesiology, 75(1), 91–97. doi: 10.1097/00000542-199107000-00015.

99. Svensson, B. A., Welin, M., Gordh, T. Jr., & Westman, J. (1995). Chronic subarachnoid midazolam (Dormicum) in the rat; Morphologic evidence of spinal cord neurotoxicity. Regional Anesthesia, 20(5), 426–434.

100. Goodchild, C. S., & Noble, J. (1987). The effects of intrathecal midazolam on sympathetic nervous system reflexes in man: A pilot study. British Journal of Clinical Pharmacology, 23(3), 279–285. doi: 10.1111/j.1365-2125.1987.tb03046.x.

101. Tucker, A. P., Mezzatesta, J., Nadeson, R., & Goodchild, C. S. (2004). Intrathecal midazolam II: Combination with intrathecal fentanyl for labor pain. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1521–1527. doi: 10.1213/01.ANE.0000112434.68702.E4.

102. Yaksh, T. L., & Allen, J. W. (2004). Preclinical insights into the implementation of intrathecal midazolam: A cautionary tale. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1509–1511. doi: 10.1213/01.ANE.0000121768.79904.7F.

103. Bharti, N., Madan, R., Mohanty, P. R., & Kaul, H. L. (2003). Intrathecal midazolam added to bupivacaine improves the duration and quality of spinal anesthesia. Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 47(9), 1101–1105. doi: 10.1034/j.1399-6576.2003.00186.x.

104. Boussofara, М., Carles, M., Raucoules-Aime, M., Sellam, M. R., & Horn, J.-L. (2006). Effects of Intrathecal Midazolam on Postoperative Analgesia When Added to a Bupivacaine-Clonidine Mixture. Regional Anesthesia & Pain Medicine, 31(6), 501–505. doi: 10.1016/j.rapm.2006.05.013.

105. Rudomin, P. (2002). Selectivity of the central control of sensory information in the mammalian spinal cord. Advances in Experimental Medicine and Biology, 508, 157–170. doi: 10.1007/978-1-4615-0713-0_19.

106. Kohno, T., Wakai, A., Ataka, T., Ikoma, M., Yamakura, T., & Baba, H. (2006). Actions of midazolam on excitatory transmission in dorsal horn neurons of adult rat spinal cord. Anesthesiology, 104(2), 338–343. doi: 10.1097/00000542-200602000-00020.

107. Cox, R. F., & Collins, M. A. (2001). The effects of benzodiazepines on human opioid receptor binding and function. Anesthesia & Analgesia, 93(2), 354–358. doi: 10.1097/00000539-200108000-00024.

108. Nishiyama, T., Matuskawa, T., & Hanoaka, K. (1999). Acute phase histopathological study of spinally administered midazolam in cats. Anesthesia & Analgesia, 89(3), 717–720. doi: 10.1097/00000539-199909000-00035.

109. Yegin, A., Sanli, S., Dosemeci, L., Kayacan, N., Akbas, M., & Kasli, B. (2004). The analgesic and sedative effects of intrathecal midazolam in perianal surgery. European Journal of Anaesthesiology, 21(8), 658–662. doi: 10.1017/s0265021504008129.

110. Tucker, A. P., Lai, C., Nadeson, R., & Goodchild, C. S. (2004). Intrathecal mida­zolam I: A cohort study investigating safety. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1512–1520. doi: 10.1213/01.ANE.0000087075.14589.F5.

111. O’Boyle, C. A. (1988). Benzodiazepine-Induced amnesia and anaesthetic practice: a review. Psychopharmacology Series, 6, 146–165.

112. Gurunathan, U., Rahman, T., Williams, Z., Vandeleur, A., Sriram, S., Harch, J., … Royse, C. (2020). Effect of midazolam in addition to propofol and opiate sedation on the quality of recovery after colonoscopy: a randomized clinical trial. Anesthesia & Analgesia, 131(3), 741–750. doi: 10.1213/ANE.0000000000004620.

113. Reinhart, K., Dallinger-Stiller, G., Dennhardt, R., Heinemeyer, G., & Eyrich, K. (1985). Comparison of midazolam, diazepam and placebo i.m. as premedication for regional anaesthesia. A randomized double-blind study. British Journal of Anaesthesia, 57(3), 294–299. doi: 10.1093/bja/57.3.294.

114. Fell, D., Derbyshire, D. R., Maile, C. J., Larsson, I. M., Ellis, R., Achola, K. J., & Smith, G. (1985). Measurement of plasma catecholamine concentrations. British Journal of Anaesthesia, 57(8), 770–774. doi: 10.1093/bja/57.8.770.

115. Olkkola, K. T., & Ahonen, J. (2008). Midazolam and other benzodiazepines. Handbook of Experimental Pharmacology, 182, 335–360. doi: 10.1007/978-3-540-74806-9_16.

116. Memtsoudis, S., Cozowicz, C., & Poeran, J. (2021). Risk factors for post­operative delirium in patients undergoing lower extremity joint arthroplasty: a retrospective population-based cohort study. Regional Anesthesia & Pain Medicine, 46(1), 94–95. doi: 10.1136/rapm-2020-101617.

117. FDA (2020). FDA warns about serious breathing problems with seizure and nerve pain medicines gabapentin (Neurontin, gralise, horizant) and pregabalin (lyrica, lyrica Cr) when used with CNS depressants or in patients with lung problems. Retrieved from http://www.fda.gov/drugs/ fda-drug-safety-podcasts/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin.

118. Cozowicz, C., Bekeris, J., Poeran, J., Zubizarreta, N., Schwenk, E., Girardi, F., & Memtsoudis, S. G. (2020). Multimodal pain management and postoperative outcomes in lumbar spine fusion surgery: a population-based cohort study. Spine, 45(9), 580–589. doi: 10.1097/BRS.0000000000003320.

119. Gonzalez Castro, L. N., Mehta, J. H., Brayanov, J. B., & Mullen, G. J. (2017). Quantification of respiratory depression during pre-operative administration of mida­zolam using a non-invasive respiratory volume monitor. PLoS One, 12(2), e0172750. doi: 10.1371/journal.pone.0172750.

120. Hata, A., Yamamoto, M., Iwasaki, M., Morita, T., Ishikawa, M., & Sakamoto, A. (2023). Dexmedetomidine Might Exacerbate Acute Kidney Injury, While Midazolam Might Have a Postconditioning Effect: A Rat Model of Lipopolysaccharide-Induced Acute Kidney Injury. Journal of Nippon Medical School, 90(5), 387–397. doi: 10.1272/jnms.JNMS.2023_90-406.

121. Gomez, H., & Kellum, J. A. (2016). Sepsis-induced acute kidney injury. Current Opinion in Critical Care, 22(6), 546–553. doi: 10.1097/MCC.0000000000000356.

122. Matsuda, A., Jacob, A., Wu, R., Aziz, M., Yang, W.-L., Matsutani, T., … Wang, P. (2012). Novel therapeutic targets for sepsis: regulation of exaggerated inflammatory responses. Journal of Nippon Medical School, 79(1), 4–18. doi: 10.1272/jnms.79.4.

123. Shehabi, Y., Howe, B. D., Bellomo, R., Arabi, Y. M., Bailey, M., Bass, F. E., … Webb, S. A. (2019). Early sedation with dexmedetomidine in critically ill patients. New England Journal of Medicine, 380(26), 2506–2517. doi: 10.1056/NEJMoa1904710.

124. Plummer, M. P., Lankadeva, Y. R., Finnis, M. E., Harrois, A., Harding, C., Peiris, R. M., … Deane, A. M. (2021). Urinary and renal oxygenation during dexmedetomidine infusion in critically ill adults with mechanistic insights from an ovine model. Journal of Critical Care, 64, 74–81. doi: 10.1016/j.jcrc.2021.03.004.

125. Joo, H. K., Oh, S. C., Cho, E. J., Park, K. S., Lee, J. Y., Lee, E. J., … Jeon, B. H. (2009). Midazolam inhibits tumor necrosis factor-alpha-induced endothelial activation: involvement of the peripheral benzodiazepine receptor. Anesthesiology, 110(1), 106–112. doi: 10.1097/ALN.0b013e318190bc69.

126. Horiguchi, Y., Ohta, N., Yamamoto, S., Koide, M., & Fujino, Y. (2019). Mida­zolam suppresses the lipopolysaccharide-stimulated immune responses of human macrophages via translocator protein signaling. International Immunopharmacology, 66, 373–382. doi: 10.1016/j.intimp.2018.11.050.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code