Ера «таргетів» у стратегії лікування резектабельного НДКРЛ. Від ADAURA до NeoADAURA…

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.54-2.32783

Відомо, що, попри значний прогрес у розвитку нових терапевтичних підходів, ситуація щодо захворюваності та смертності від раку легень в Україні (2021–2022 рр.) залишається складною, а саме: рак цієї локалізації посідає 1-ше місце за смертністю (15%) та 3-тє — за поширеністю (10%) серед усіх злоякісних новоутворень у загальній популяції. Рак легень посідає 1-ше місце за поширеністю (16%) та смертністю (23%) серед усіх видів онкопатології у чоловіків. Крім того, 74% усіх випадків уперше діагностованого раку легень належать до III–IV стадій; морфологічно (за допомогою гістології та/або цитології) підтверджений діагноз у 66,9% усіх випадків, гістологічно лише 58,4%. При цьому 42% усіх пацієнтів охоплено спеціальним лікуванням, лише хірургічним — 7,5%, комплексним та комбінованим — 7,2%. Незважаючи на значний прогрес у лікуванні цієї локалізації останніми десятиріччями, 53,8% усіх пацієнтів не проживають й року з моменту встановлення діагнозу. В Україні у 2021 р. зареєстровано 10 432 нових випадки та 7637 смертей від онкопатології легень.

EGFR-позитивний рак належить до «драйверних» форм раку легень. Він характеризується особливостями молекулярної біології, підвищеною агресивністю перебігу, ранньою генералізацією з частим метастазуванням у головний мозок, хіміо- та імунорезистентністю, але цей рак є чутливим до таргетної терапії.

З цієї причини вкрай важливими є результати таких досліджень, як ADAURA, що присвячене таргетній терапії резектабельних форм EGFR-позитивного недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ).

Доповідач представив детальний аналіз дизайну та результатів дослідження ADAURA щодо застосування осимертинібу в якості ад’ювантної хіміотерапії (АХТ) EGFR-позитивного НДКРЛ. Подвійне сліпе рандомізоване плацебо-конт­рольоване багатоцентрове дослідження III фази охоплювало пацієнтів з ІВ, ІІ, ІІІА стадіями після радикальних операцій, які отримували або не отримували ад’ювантну ХТ.

Основними критеріями включення в дослідження були вік >18 років (Японія / Тайвань >20); функціональний статус за шкалою Всесвітньої організації охорони здоров’я (BOOЗ) 0/1; підтверджений первинний непоширений НДКРЛ з EGFRm ex19del/L858R; візуалізація головного мозку, якщо її не було виконано до операції; повна резекція з негативними краями; максимальний інтервал між хірургічним втручанням і рандомізацією — 10 тиж без АХТ, 20 тиж — з АХТ. Передбачено стратифікацію за стадією (ІВ порівняно з ІІ та ІІIA), EGFRm (ex19del порівняно з L858R), расою (монголоїдна порівняно з немонголоїдною). Рандомізація проведена у співвідношенні 1:1 (N=682) на групи, одна з яких отримувала осимертиніб 80 мг 1 р/добу, інша — плацебо. Запланована тривалість лікування — 3 роки. Пацієнти отримували осимертиніб або плацебо протягом 3 років або до рецидиву захворювання, або до виконання критерію для припинення терапії. Дослідження могло розсліплятися через досягнення бажаного рівня ефективності. Після розсліплення дослідження вважалося завершеним, і всі пацієнти були на етапі подальшого спостереження щонайменше 1 рік.

Зафіксовано, що виживаність без ознак захворювання (ВБОЗ) на 24 міс спостереження при застосуванні осимертинібу в комплексі з АХТ перевищила таку при застосуванні плацебо, тоді як без АХТ — лише на 31%. За даними ADAURA, у результаті застосування осимертинібу 4-річна ВБОЗ хворих на рак легень ІВ стадії захворювання становила 80%, II стадії — 75%, IIIA стадії — 66%, у групі плацебо — 60, 43 і 16% відповідно. У когорті осимертинібу 11% усіх пацієнтів мали рецидиви проти 46%, більшість рецидивів були локальними / регіональними проти більшості віддалених, 38% хворих мали метастатичні рецидиви проти 61% усіх осіб у групі плацебо.

При цьому в обох порівняних групах центральна нер­вова система (ЦНС) була найбільш частою екстраторакальною локалізацією рецидиву. Відомо, що стандартна ХТ в ад’ювантному режимі при лікуванні НДКРЛ не знижує ризик поширення метастазів у ЦНС, тоді як дослідження ADAURA встановлює, що осимертиніб у складі ад’ювантної терапії попереджає розвиток метастазів у ЦНС. Так, протягом 3 років прийому осимертинібу 97% усіх пацієнтів з НДКРЛ з EGFRm II/IIIА стадій не мали рецидиву в ЦНС після радикальної операції.

З доказової бази ад’ювантного лікування інгібіторами тирозинкінази (tyrosine kinase inhibitor — TKI) EGFR випливає, що покращення ВБОЗ не корелює з підвищенням показника загальної виживаності (ЗВ) при терапії TKI І–ІІ покоління. Так, за допомогою метааналізу ВБОЗ у 6 рандомізованих дослідженнях, проведеного у 2019 р., в яке залучено пацієнтів з НДКРЛ з EGFRm, виявлено зниження ризику розвитку рецидиву на 48% при застосуванні TKI EGFR І–ІІ покоління, тоді як різниця у ЗB цих пацієнтів є статистично недостовірною. Зниження ризику розвитку рецидиву захворювання залежить від часу / послідовності ад’ювантної терапії TKI EGFR. Так, ад’ювантна TKI EGFR замість ХТ знижує ризик розвитку рецидиву на 57%, а ТКІ EGFR після ад’ювантної ХТ — на 38%.

У цьому контексті доповідач підкреслив, що дослідження ADAURA дає можливість переосмислити парадигму ад’ювантного лікування НДКРЛ. У дослідженнях ADAURA доведено, що ад’ювантна терапія осимертинібом є високо­ефективним та інноваційним практичним методом лікування для хворих зі стадіями ІВ / II / IIIA EGFRm НДКРЛ після повної резекції пухлини. Створення та застосування таргетних препаратів сприяло вагомим досягненням у лікуванні метастатичного НДКРЛ.

Попри зазначені успіхи, при нерезектабельному НДКРЛ відмічалася відсутність прогресу в ад’ювантній терапії протягом 15 років.

Осимертиніб — перший таргетний препарат, який рекомендовано в якості ад’ювантної терапії резектабельного НДКРЛ з EGFRm. Важливим підходом у дослідженні ADAURA є моделювання віддалених результатів ЗВ у пацієнтів з ІІ–ІІІА стадіями НДКРЛ. Наразі модель дозволила передбачити, що хворі, які отримували осимертиніб в якості ад’ювантної терапії, довше перебуватимуть у стані «без захворювання», ніж пацієнти в групі плацебо, що має сприяти зафіксовано довгостроковій ВБОЗ та ЗВ при ад’ювантному лікуванні осимертинібом порівняно з плацебо. У перспективі в готових даних ADAURA фіксуватиметься інформація про фактичні віддалені результати після ад’ювантного лікування осимертинібом при НДКРЛ стадій ІВ–ІІІА. Так, ВБОЗ осіб з НДКРЛ EGFRm II/IIIА стадій на момент первинної кінцевої точки спостереження (72 міс) у групі осимертинібу досягла 65,8 міс, у групі плацебо — лише 21,9 міс; медіана періоду подальшого спостереження (готові дані) становила 44,2 та 19,6 міс відповідно.

Важливою частиною дослідження ADAURA є детальний аналіз побічних явищ, які мають будь-який причинно-наслідковий зв’язок із терапією (>10% усіх пацієнтів). Кількість хворих, які отримували лікування осимертинібом, становила 223 (66%), плацебо — 142 (41%), при цьому середня загальна тривалість застосування препарату досягала 35,8 міс (0–38) та 25,1 міс (0–39) відповідно, попри те, що в групі осимертинібу зареєстровано значно вищу частоту розвитку побічних явищ.

Наступну частину лекції доповідач присвятив дослідженню NeoADAURA, в якому вивчалася індукційна таргетна терапія резектабельних форм EGFRm НДКРЛ. Також доповідач зазначив, що світова медична спільнота очікує на оприлюднення попередніх результатів дослідження NeoADAURA на найближчих світових онкологічних конгресах.

Далі доповідач представив на розгляд аудиторії клінічний випадок із власної практики. Жінка С., 1961 р.н., при обстеженні в березні 2021 р. виявлено пухлину у верхній частці лівої легені розміром 50×37 мм, з медіастинальною лімфаденопатією (зони 4L і #5), також відмічалися дрібновогнищеві тіні в обох легенях (2–4–5 мм). Діагноз верифіковано шляхом трансторакальної трепан-біопсії: аденокарцинома ацинарної будови, з мутацією в 19ex гена EGFR та PD-1L 60%. Хворій призначено курс індукційного таргетного лікування ІТК EGFR — гефітиніб (250 мг/добу — 4 міс). У подальшому у зв’язку з розвитком дерматологічної токсичності II ступеня — ІТК EGFR 3-го покоління (осимертиніб у дозі 80 мг/добу). Протягом лікування осимертинібом серйозних побічних ефектів не зареєстровано. За результатами контрольного КТ-обстеження від 27.10.2022 р. відмічена суттєва позитивна динаміка: пухлина в/ч лівої легені зменшилася до розміру 35×18×28 мм (–36% за RECIST 1.1.), відсутня значуща медіастинальна лімфаденопатія та дрібновогнищеві тіні в легенях. Хворій 16.11.2022 р. виконано радикальну операцію: торакотомія зліва, верхня лобектомія з медіастинальною лімфаденектомією. При операційній ревізії виявлено: пухлина знаходиться в прикореневій зоні верхньої частки, розміром <2 см у діамет­рі з вираженим фіброзом у навколишній легеневій тканині. Відповідно до патоморфологічного дослідження встановлено високий ступінь пошкодження пухлини (II ступеня, в окремих ділянках — III–IV ступеня лікувального патоморфозу). Морфологічні зміни в пухлині після індукційної таргетної терапії виявили особливості терапевтичного «таргетного» патоморфозу. Гістологічна картина відповіді пухлини на лікування характеризувалася наявністю ділянок ушкоджень різного ступеня тяжкості. Відмічалася гетерогенність клітинного складу резидуальної пухлини, що не відповідає традиційним уявленням про хіміотерапевтичний патоморфоз онкопатології. Встановлено формування полів з альвеолярним патерном і дуже низькою (3–4%) проліферативною активністю. Подібні зміни відомі як «індукована терапією адаптація» і «еволюція раку легень». Виявлена відсутність експресії EGFR в епітелії резидуальної пухлини може свідчити про значне інгібування мутантного рецептора внаслідок терапії інгібіторами EGFR, що зумовлює зниження проліферативної активності пухлини, формування ділянок ушкоджень різного ступеня тяжкості, зменшення об’єму новоутворення. Хворій проведено 4 курси адʼювантної ПХТ (карбоплатин — пеметрексед). Керуючись доповненнями до Консенсусу Національної мережі багатопрофільних онкологічних закладів США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) щодо ад’ювантної терапії, таргетне лікування осимертинібом у дозі 80 мг/добу продовжене. При контрольному обстеженні через 12 міс після операції ознак прогресування не відмічено.

У продовженні своєї доповіді автор зазначив, що в дослідженні ADAURA при застосуванні осимертинібу в ад’ювантній терапії зафіксовано статистично та клінічно значуще підвищення 5-річної ЗВ та зниження ризику смерті на 51% порівняно з плацебо серед пацієнтів EGFRm НДКРЛ ІВ–IIIA стадій патології. Спираючись на викладені факти, доповідач представив до уваги слухачів детальну схему шляху хворого на ранній стадії резектабельного НДКРЛ — від первинного біотестування, неоад’ювантної / ад’ювантної терапії і до пері­оперативного лікування, окремо зупинившись на Консенсусі NCCN щодо неоад’ювантної терапії пацієнтів з НДКРЛ:

1. Пацієнтам із резектабельним НДКРЛ II–IIA стадій (без чутливої мутації) перед операцією можна розглянути призначення неоад’ювантної імунотерапії поєднано з ХТ подвійної платини або тільки ХТ подвійною платиною. Перевага надається імунотерапії неоад’ювантом поєднано з платиновмісною ХТ (категорія 2A).

2. Для пацієнтів із потенційно резектабельним місцево-поширеним НДКРЛ показана комбінована неоад’ювантна імунотерапія з платиновмісною ХТ, неоад’ювантною одноагентною імунотерапією або тільки платиновмісна ХТ. Необхідно також розглянути ступінь зменшення пухлинного вогнища та оцінити необхідність хірургічного втручання (категорія 2A).

3. Рекомендована кількість циклів неоад’ювантної імунотерапії становить 2–4, при цьому кожні 2 цикли проводять оцінку для складання планів подальшого лікування. Необхідне передопераційне встановлення стадії та оцінка ефективності терапії (категорія 2А).

4. Рекомендується розгляд усіх пацієнтів із НДКРЛ III стадії на мультидисциплінарному онкологічному консиліумі (МДК) (категорія 2А).

На прикладі клінічного випадку з власної практики доповідач навів алгоритм використання наведених доповнень Консенсусу. Первинне звернення хворої відбулося в березні 2021 р. У березні–квітні 2021 р. — морфо-молекулярна верифікація діагнозу, у результаті якої виявлено НДКРЛ EGFRm 19ex i PD-1L 60%. У липні–жовтні 2021 р. — перша лінія таргетної терапії ТКІ 1-го покоління (4 міс), яку відмінено через розвиток побічних явищ. При цьому зафіксовано стабілізацію і частковий регрес пухлини. З листопада 2021 р. до серпня 2022 р. хвора отримувала таргетну терапію осимертинібом впродовж 11 міс, після якої відмічений регрес новоутворення на 36%. 16.01.2022 р. проведене оперативне втручання (верхня лобектомія ліворуч з медіастинальною лімфаденектомією). Надалі пацієнтці проведено 4 курси ад’ювантної ПХТ (карбоплатин + пеметрексед), і з 10.02.2023 р. вона отримує осимертиніб. Загальна тривалість терапії становить 38 міс.

«Прикладна» молекулярна діагностика для НДКРЛ знаходиться у стані активного розвитку та поповнення інформативної бази. На сьогодні в аденокарциномах 860 пацієнтів з НДКРЛ ідентифіковано низку потенційних клінічних онкогенних драйверних мутацій, при цьому вивчено >300 онкогенів. Мутації виявлені у 86,9% таких пацієнтів. Додаткові драйверні мутації виявлені у 68% «pan-negative» аденокарцином. Серед них 36% — це потенційні мішені для зареєстрованих таргетних препаратів, 32% — потенційні мішені для таргетних лікарських засобів, що вивчаються в клінічних дослідженнях.

Продовжуючи тему, доповідач навів дані, що за результатами метааналізу, проведеного у 2023 р., під час проведення ад’ювантної таргетної терапії TKI EGFR I–III покоління при резектабельному НДКРЛ встановлено достовірне підвищення показника ЗВ (відношення ризиків (hazard ratio — HR) = 0,49; 95,03% довірчий інтервал (ДІ) 0,34–0,70, p <0,001). TKI EGFR зарекомендували себе як допоміжне лікування пацієнтів з резектованим НДКРЛ, що містить мутацію EGFR.

Так, новоутворення легень з «драйверними» мутаціями — особливий тип пухлин, які схильні до підвищеної агресивності клінічного перебігу, раннього метастазування в головний мозок, резистентністю до хіміо- та імунотерапії, та, разом з тим, високою чутливістю до таргетної терапії ТКІ EGFR. Застосування ТКІ EGFR 3-го покоління в терапії метастатичних форм НДКРЛ з EGFRm має переваги як перед цитотоксичною ПХТ, так і ТКІ EGFR 1–2 поколінь, та є варіантом вибору в першій лінії терапії. Зі свого боку, ад’ювантна таргетна терапія розглядається як ефективний метод підвищення результатів лікування хворих з НДКРЛ ІВ–IIIА стадій з мутацією EGFR. Можливості таргетної терапії в неоад’ювантному режимі для резектабельного НДКРЛ з EGFRm вивчаються в межах клінічних досліджень. У результатах великих рандомізованих досліджень та метааналізів виявлено статистично значущу перевагу у ЗВ (~5% через 5 років) хворих з резектованим НДКРЛ ІІ–ІІІ стадій захворювання при проведенні ад’ювантної ПХТ.

Доповідач детально зупинився на перевагах періопераційної системної терапії, яка має потенціал щодо зменшення розміру пухлини, лікування ранніх мікрометастазів, неоад’ювантної та ад’ювантної терапії, підвищення ймовірності успішного остаточного лікування, попередження розвитку рецидивів, підвищення частоти проведення мінімально інвазивної хірургії та зменшення — розширеної, можливості оцінити сурогатні кінцеві точки як ранні індикатори ЗВ, лікування мікрометастазів, можливості персоніфікації лікувальних потреб пацієнта. На сьогодні результати молекулярно-генетичного тестування можуть суттєво вплинути на вибір терапії.

Наприкінці доповідач розглянув практичні аспекти підходів до лікування НДКРЛ, зокрема КТ-динаміку змін первинної пухлини та медіастинальних лімфатичних вузлів у процесі таргетної терапії, характер, поширеність та локалізацію рецидивів захворювання після хірургічного втручання, підходи до лікування НДКРЛ залежно від стадії.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code