Аналіз результатів лікування хворих на рак прямої кишки. Прогностичний вплив нейтрофільно-лімфоцитарного індексу на рівень виживаності
Резюме. Вступ. Щороку в нашій країні реєструють близько 10 тис. нових випадків раку прямої кишки (РПК). Рівень 5-річної виживаності підвищився в США за останні 30 років майже у 3 рази при РПК, на що вплинули головним чином зміни в техніці оперативних втручань та широке застосування передопераційної променевої та ад’ювантної хіміотерапії. Дорічна летальність пацієнтів, що захворіли вперше, дорівнює 34,5%, а рецидиви і метастази розвиваються у 20–40% радикально прооперованих хворих. Так, вивчення прогностичних факторів та ефективності неоад’ювантної терапії допоможе клініцистам у випадку негативного прогнозу вчасно попередити розвиток рецидиву. Мета. Підвищити ефективність хірургічного лікування хворих на РПК після неоад’ювантної терапії шляхом вивчення показників загальної та безрецидивної виживаності та аналізу прогностичних факторів. Матеріали і методи дослідження. У роботі проведений аналіз результатів лікування 84 пацієнтів з РПК, які отримували лікування в Комунальному некомерційному підприємстві «Прикарпатський клінічний онкологічний центр Івано-Франківської обласної ради» у період 2016—2021 рр. У дослідження залучено всіх пацієнтів, яких оперував автор дослідження. На першому етапі вивченню та аналізу підлягала безрецидивна та загальна виживаність хворих на РПК у кореляції з отриманим лікуванням. На другому етапі проведено вивчення впливу нейтрофільно-лімфоцитарного індексу (neutrophil-lymphocyte ratio — NLR) на рівень виживаності шляхом побудови регресій Кокса. Результати. Вищі показники загальної виживаності відмічаються у хворих з неоад’ювантним лікуванням: променевою терапією за інтенсивною програмою та променевою терапією з потенціюванням (між вищевказаними пацієнтами спостерігається однаковий рівень виживаності). Так, загальна виживаність хворих, яким не проведено ад’ювантну терапію, у 1,3 раза нижча на 60-му міс спостереження порівняно з пацієнтами з неоад’ювантним лікуванням. Визначено, що з 4-го року спостереження відсутність розвитку рецидиву виявляли тільки у хворих, які на доопераційному етапі отримали променеву терапію за інтенсивною програмою та променеву терапію з потенціюванням. Статистично не виявлено достовірної різниці між вищевказаними групами пацієнтів за кумулятивною виживаністю: так, на 60-му міс спостереження безрецидивна кумулятивна виживаність у пацієнтів, неоад’ювантне лікування яких охоплювало променеву терапію за інтенсивною програмою, становить 17,1%, у хворих, яким у доопераційний період проведено променеву терапію з потенціюванням хіміопрепаратами, — 15,9%. Аналізуючи вплив NLR на рівень виживаності шляхом побудови регресій Кокса отримано наступні результати: на 3-му році спостереження прогнозована загальна виживаність пацієнтів при мінімальних значеннях NLR становить 96,9%, що на 4,9 та 21,9% вище порівняно з регресіями Кокса для середніх та максимальних значень NLR, статистична достовірність значуща для всіх досліджуваних груп. 5-річна прогнозована загальна виживаність хворих при мінімальних значеннях NLR становить 93,9%, що на 9,9 та 35,9% вище порівняно з регресіями Кокса для середніх та максимальних значень NLR, статистична достовірність значуща для всіх досліджуваних груп. 3-річна прогнозована безрецидивна виживаність при мінімальному показнику NLR становить 64%, аналогічні показники прогнозованої 5-річної виживаності для цієї групи становлять 48%. Найгірші прогнозовані показники безрецидивної виживаності пацієнтів при максимальному значенні NLR, а саме 3-річна безрецидивна виживаність — 32%, показники прогнозованої 5-річної виживаності — 20%. Висновки. Проведення неоад’ювантного лікування у пацієнтів з РПК статистично достовірно надає вищі показники як загальної, так і безрецидивної виживаності. На всіх досліджуваних інтервалах спостереження прослідковуються аналогічні результати прогнозованої безрецидивної та загальної виживаності хворих на РПК залежно від NLR: значно гірші показники регресії Кокса у пацієнтів з РПК при максимальному NLR.
Одержано 1.04.2024
Прийнято до друку 10.04.2024
DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.54-2.32108
Вступ
РПК є однією з найбільш поширених злоякісних пухлин: близько 100 та 40 тис. нових випадків щорічно реєструють у Європі та США відповідно [1–3].
Характер та об’єм оперативного втручання залежить від локалізації та поширеності пухлини, ускладнень та загального стану пацієнта.
Для місцево-поширеного РПК немає остаточно сформульованого лікувально-діагностичного стандарту [4].
Об’єктивним показником щодо оцінки ефективності використовуваної терапії є виживаність пацієнтів.
Виживаність при РПК корелює зі стадією захворювання. Наявні безліч прогностичних факторів, що зумовлюють вплив на виживаність пацієнтів: наявність пухлинних клітин у краю резекції, лімфосудинна інвазія, мікросателітна нестабільність, периневральна інвазія тощо [5–7].
З позицій викладеного актуальним є проведення подальших досліджень, спрямованих на розробку нових варіантів методу лікування хворих на РПК [8, 9].
Мета. Підвищити ефективність хірургічного лікування хворих на РПК після неоад’ювантної терапії за допомогою вивчення показників загальної та безрецидивної виживаності та аналізу прогностичних факторів.
Об’єкт і методи. Проведений аналіз результатів лікування 84 пацієнтів, які отримували терапію в Комунальному некомерційному підприємстві «Прикарпатський клінічний онкологічний центр Івано-Франківської обласної ради» у період 2016–2021 рр. У дослідження залучено виключно хворих, яких прооперовано автором дослідження. Критерії, згідно з якими пацієнтів залучено в дослідження: вік хворих у діапазоні 18–80 років; морфологічно підтверджений діагноз раку; відсутність тяжких ускладнень від злоякісного процесу у пацієнтів на момент залучення в дослідження; підписання інформованої згоди на участь у дослідженні. Критерії, згідно з якими пацієнти не залучалися в дослідження: наявність супутньої декомпенсованої патології; ВІЛ-інфіковані хворі; відсутність згоди на участь у дослідженні; наявність у пацієнтів, крім РПК, іншого онкологічного захворювання.
Відповідно до завдань, які поставлені в запланованому дослідженні, та залежно від тактики лікування хворі розподілені на такі основні групи: І група — хворі на РПК, які отримали курс неоад’ювантної дистанційної гамма-терапії із разовою дозою (РД) — 5 Гр, сумарною вогнищевою дозою (СВД) — 20–25 Гр (n=21); ІІ група — особи з РПК, які отримали курс неоад’ювантної дистанційної гамма-терапії РД — 2–2,5 Гр, СВД — 37–40 Гр (n=30); ІІІ група — пацієнти з РПК, які отримали курс неоад’ювантного хіміопроменевого лікування (дистанційна гамма-терапія з потенціюванням фторпіримідинами) (n=20); IV група — хворі на РПК, які отримали хірургічне лікування першим етапом (n=13). У дослідження залучено пацієнтів з ІІ–ІІІ стадіями РПК.
На першому етапі вивченню та аналізу підлягала безрецидивна та загальна виживаність хворих на РПК у кореляції з отриманою терапією.
У подальшому вивчено прогностичний вплив NLR на рівень виживаності при РПК.
РЕЗУЛЬТАТИ
Виживаність хворих на РПК
Для початкового вивчення впливу тактики лікування хворих на показники загальної виживаності обраховано показник кумулятивної виживаності (рис. 1) для усіх хворих з РПК.
Для загальної сукупності хворих на 36-му міс спостереження загальна виживаність становить 90%, на 60-му — 81,5% відповідно.
У структурі дослідженої групи 13 пацієнтів отримали тільки хірургічне втручання без неоад’ювантного лікування (15,5%), хіміопроменеву терапію дистанційною гамма-терапією (ХТ ДГТ, променеве лікування з потенціюванням капецитабіном) — 30 осіб (35,7%), тотальну неоад’ювантну терапію (ТНТ) — 20 хворих, яким проведено курси поліхіміотерапії (ПХТ) з наступною променевою терапією (23,8%), та 21 пацієнт (25%) — неоад’ювантну променеву терапію (інтенсив). Варто зазначити, що група пацієнтів ТНТ — це хворі з місцево-поширеним РПК (ІІІ стадія захворювання), саме тому вони характеризуються нижчими показниками виживаності в кореляції з іншими досліджуваними пацієнтами. Усі інші групи охоплюють пацієнтів з непоширеним РПК — ІІ стадією патології.
У подальшому вивчено вплив методів лікування на загальну виживаність хворих (рис. 2).
Згідно з отриманими результатами вищі показники кумулятивної виживаності зафіксовані в групах з неоад’ювантною променевою терапією (табл. 1).
| Група | Час спостереження (міс) | р | ||||
| 12 | 24 | 36 | 48* | 60*, &, Ω, ^, £ | ||
| ТНТ (19) | 92,6
±5,8 |
85,4
±7,8 |
75,9
±10,0 |
60,1
±16,8 |
р >0,05
*р 1–2<0,0 &р 1–3<0,05 ^р 2–3<0,05 Ωр 1–4<0,05 gр 2–4<0,05 £р 3–4<0,05 |
|
| ХТ ДГТ (30) | 96,7
±3,3 |
91,9
±4,9 |
88,6
±5,7 |
82,4
±7,3 |
69,9
±10,3 |
|
| Інтенсив (21) | 93,0
±5,5 |
88,4
±6,9 |
81,3
±8,5 |
76,2
±9,3 |
70,4
±10,3 |
|
| Хірургія (13) | 92,5
±7,3 |
85,5
±9,5 |
71,5
±12,0 |
60,6
±13,1 |
53,0
±13,5 |
|
Відповідно до цих даних статистично достовірну різницю відмічаємо між дослідними групами, починаючи з 48-го міс спостереження: нижча загальна виживаність у 1,4 раза у пацієнтів, які отримали хіміотерапевтичне лікування з наступною променевою терапією та хірургічне лікування, порівняно з хворими, що отримали променеву терапію з потенціюванням.
Починаючи з 60-го міс, не залишилося на спостереженні пацієнтів, які отримали в неоад’юванті хіміотерапевтичне лікування з наступною променевою терапією. Вищі показники виживаності встановлено у хворих з неоад’ювантним лікуванням: променева терапія за інтенсивною програмою та променева терапія з потенціюванням (між вищевказаними пацієнтами виявлено однаковий рівень виживаності). Так, загальна виживаність хворих, яким не проведено ад’ювантну терапію, у 1,3 раза нижча на 60-му міс спостереження порівняно з пацієнтами з неоад’ювантним лікуванням.
На наступному етапі вивченню підлягала безрецидивна виживаність хворих на РПК (рис. 3).
Для загальної групи досліджуваних пацієнтів без розподілу на групи згідно з отриманим лікуванням на 36-му міс спостереження безрецидивна виживаність становить 52%, на 60-му — 31% відповідно.
У подальшому вивченню підлягала безрецидивна виживаність пацієнтів залежно від методів неоад’ювантної терапії та проаналізовано їх кумулятивну виживаність (рис. 4).
Згідно з отриманими результатами вищі показники кумулятивної виживаності встановлено в групах з неоад’ювантним лікуванням (табл. 2).
| Група, (n) | Час спостереження (міс) | р | ||||
| 12 | 24 | 36 | 48* | 60*, &, Ω, ^, £ | ||
| ТНТ (19) | 91,2
±6,9 |
71,8
±13,5 |
р >0,05
*р 1–2<0,05 &р 1–3<0,05 ^р 2–3<0,05 Ωр 1–4<0,05 gр 2–4<0,05 £р 3–4<0,05 |
|||
| ХТ ДГТ (30) | 91.4
±5,9 |
83,1
±9,6 |
56,5
±15,7 |
28,2
±18,1 |
15,9
±13,7 |
|
| Інтенсив (21) | 84,7
±8,9 |
67,9
±11,9 |
48,6
±14,5 |
30,4
±14,9 |
17,1
±12,9 |
|
| Хірургія (13) | 83,9
±12,4 |
67,1
±18,0 |
42,0
±19,8 |
|||
Відповідно до аналізу отриманого масиву даних, починаючи з 36-го міс спостереження не залишилося хворих без рецидиву РПК, яким на доопераційному етапі проведено курси ПХТ з наступною променевою терапією.
Починаючи з 48-го міс спостереження у всіх пацієнтів, яким не проведено неоад’ювантної терапії, відбувся рецидив РПК.
Отже, з 4-го року спостереження відсутність розвитку рецидиву виявляли тільки у хворих, які на доопераційному етапі отримали променеву терапію за інтенсивною програмою та променеву терапію з потенціюванням. Статистично не встановлено достовірної різниці між вищевказаними групами пацієнтів за рівнем кумулятивної виживаності: так, на 60-му міс дослідження безрецидивна кумулятивна виживаність у пацієнтів, у неоад’ювантне лікування яких додано проведення променевої терапії за інтенсивною програмою, становить 17,1%, у хворих, яким у доопераційний період проведено променеву терапію з потенціюванням хіміопрепаратами, — 15,9%.
Прогностичний вплив NLR на виживаність при РПК
Згідно з даними медичної літератури негативним прогностичним фактором є співвідношення нейтрофілів до лімфоцитів NLR >4.
На першому етапі дослідження вивченню підлягала кореляція NLR із загальною виживаністю пацієнтів з РПК.
Для розуміння впливу мінімального (NLR 1,2) середнього (NLR 4) та максимального (NLR 9) значень NLR у хворих на РПК проведено індивідуальний прогноз загальної виживаності пацієнтів за допомогою побудови регресії Кокса (табл. 3).
Таблиця 3. Індивідуальний прогноз загальної виживаності пацієнтів на РПК в кореляції з NLR,%
| Значення NLR | Час спостереження (міс) | р | ||||
| 12 | 24&,^ | 36*, &, ^ | 48*, &, ^ | 60*, &, ^ | ||
| Мінімальне (1, 2) | 99 | 98 | 96,9 | 95,6 | 93,9 | р>0,05
*р 1–2<0,05 &р 1–3<0,05 ^р 2–3<0,05 |
| Середне (4) | 98 | 95 | 92 | 88 | 84 | |
| Максимальне (9) | 92 | 85 | 75 | 68 | 58 | |
Згідно з отриманими результатами значно гірші прогнозовані моделі загальної виживаності хворих на РПК при максимальному NLR (рис. 5).
Відповідно до отриманих даних прогнозована загальна виживаність пацієнтів при максимальних значеннях NLR на 3-му році спостереження становить 75%, на 5-му — 58%, що є значно гіршим показником порівняно з регресією Кокса при середніх значеннях NLR (рис. 6).
Аналізуючи отримані результати, при середніх значеннях NLR 3-річна загальна виживаність на 17% вища порівняно з прогнозованою виживаністю у групі пацієнтів з максимальним значенням NLR, тоді як на 5-му році спостереження — на 26% відповідно.
Статистично достовірна відмінність у вищевказаних групах пацієнтів зафіксована з 24-го міс спостереження і зберігається на всіх досліджуваних інтервалах.
Найвищі прогнозовані показники загальної виживаності досліджуваних хворих визначаються при мінімальних значеннях NLR (рис. 7).
На 3-му році спостереження прогнозована загальна виживаність хворих при мінімальних значеннях NLR становить 96,9%, що на 4,9 та 21,9% вище порівняно з регресіями Кокса для середніх та максимальних значень NLR, статистична достовірність значуща для всіх досліджуваних груп.
5-річна прогнозована загальна виживаність хворих при мінімальних значеннях NLR становить 93,9%, що на 9,9 та 35,9% вище порівняно з регресіями Кокса для середніх та максимальних значень NLR, статистична достовірність значуща для всіх досліджуваних груп.
У подальшому вивчено корелятивну залежність між значенням NLR та безрецидивною виживаністю пацієнтів (табл. 4).
| Значення NLR | Час спостереження (міс) | р | ||||
| 12 | 24&, ^ | 36*, &, ^ | 48*, &, ^ | 60*, &, ^ | ||
| Мінімальне (1, 2) | 93 | 87 | 64 | 48 | 48 | р >0,05
*р 1–2<0,05 &р 1–3<0,05 ^р 2–3<0,05 |
| Середне (4) | 90 | 81 | 53 | 34 | 34 | |
| Максимальне (9) | 88 | 71 | 32 | 20 | 20 | |
На всіх досліджуваних інтервалах спостереження встановлені аналогічні результати прогнозованої безрецидивної та загальної виживаності хворих на РПК: значно гірші показники регресії Кокса у хворих на РПК при максимальному NLR (рис. 8).
Згідно з отриманими даними прогнозована загальна виживаність пацієнтів при максимальних значеннях NLR на 3-му році спостереження становить 32%, на 5-му — 20%, що є значно гіршим порівняно з регресією Кокса при середніх значеннях NLR (рис. 9).
Відповідно до отриманих результатів при середніх значеннях NLR 3-річна загальна виживаність на 21% вища порівняно з прогнозованою виживаністю у групі пацієнтів з максимальним значення NLR, тоді як на 5-му році спостереження — на 14% відповідно.
Статистично достовірна відмінність у вищевказаних групах пацієнтів простежується з 24-го міс спостереження і зберігається на всіх досліджуваних інтервалах.
Найвищі та статистично достовірніші прогнозовані показники безрецидивної виживаності хворих визначаються при мінімальних значеннях NLR (рис. 10).
На 3-му році спостереження прогнозована безрецидивна виживаність хворих при мінімальних значеннях NLR становить 64%, що на 11 та 32% вище порівняно з регресіями Кокса для середніх та максимальних значень NLR.
5-річна прогнозована безрецидивна виживаність хворих при мінімальних значеннях NLR становить 48%, що на 14 та 28% вище порівняно з регресіями Кокса для середніх та максимальних значень NLR, статистична достовірність значуща для всіх досліджуваних груп.
Отже, провівши аналіз отриманих даних залежності прогнозованої виживаності при РПК з NLR, встановлено, що вищі показники як загальної, так і безрецидивної виживаності пацієнтів визначаються при мінімальному значенні NLR, що співставляється з даними наукової літератури.
3-річна загальна та безрецидивна виживаність при мінімальному NLR становлять 96,9 та 64% відповідно, аналогічні показники прогнозованої 5-річної виживаності становлять 93,9 та 48%.
Найгірші прогнозовані показники загальної та безрецидивної виживаності хворих при максимальному значенні NLR, а саме 3-річна загальна та безрецидивна виживаність — 75 та 32% відповідно, аналогічні показники прогнозованої 5-річної виживаності становлять 58 та 20%.
ВИСНОВКИ
При проведенні неоад’ювантного лікування у пацієнтів з РПК статистично достовірно встановлено вищі показники як загальної (виживаність хворих, яким не проведено ад’ювантну терапію, у 1,3 раза нижча на 60-му міс спостереження порівняно з пацієнтами з неоад’ювантним лікуванням), так і безрецидивної виживаності (з 4-го року спостереження відсутність рецидиву виявляли тільки у 17,1% всіх хворих, які на доопераційному етапі отримали променеву терапію за інтенсивною програмою, та у 15,9% усіх пацієнтів, у яких проведено променеву терапію з потенціюванням).
На всіх досліджуваних інтервалах спостереження прослідковуються аналогічні результати прогнозованої безрецидивної та загальної виживаності хворих на РПК залежно від NLR: значно гірші показники регресії Кокса у хворих на РПК при максимальному NLR: 3-річна загальна та безрецидивна виживаність при мінімальному NLR становлять 96,9 та 64% відповідно, аналогічні показники прогнозованої 5-річної виживаності становлять 93,9 та 48% при максимальному значенні NLR, а саме 3-річна загальна та безрецидивна виживаність — 75 та 32% відповідно, аналогічні показники прогнозованої 5-річної виживаності становлять 58 та 20%.
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. WCRF International. Colorectal cancer statistics. Retrieved from http://www.wcrf.org/dietandcancer/colorectal-cancer-statistics.
2. Федоренко, З. П., Сумкіна, О. В., Горох, Є. Л., & Гулак, Л. О. (2023). Рак в Україні, 2021–2022. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. Бюлетень Національного канцер-реєстру України (Vol. 24). Кропивницький: Поліум.
3. Xuan, Z., Junjun, M., Zhanwei, F., Hong, H., Zhang, L., Xue, P., … Zheng, M. (2021). Prognostic value of apical lymph node metastasis at the inferior mesenteric artery in sigmoid and rectal cancer patients who undergo laparoscopic surgery. Journal of Surgical Oncology, 123(1), 88–94. doi: 10.1002/jso.26346.
4. Petrelli, F., Trevisan, F., Cabiddu, M., Sgroi, G., Bruschieri, L., Rausa, E., … Turati, L. (2020). Total Neoadjuvant Therapy in Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of Treatment Outcomes. Annals of Surgery, 271(3), 440–448. doi: 10.1097/SLA.0000000000003471.
5. Fong, Y., Cohen, A. M., Fortner, J. G., Enker, W. E., Turnbull, A. D., Coit, D. G., … Brennan, M. F. (1997). Liver resection for colorectal metastases. Journal of Clinical Oncology, 15(3), 938–946. doi.org/10.1200/JCO.1997.15.3.938.
6. Mounika, R. N., & Ananthamurthy, A. (2023). Lymph node yield in colorectal cancer specimens and its impact on pathological staging: Does number matter? Journal of Cancer Research & Therapy, 19(3), 671–674. doi: 10.4103/jcrt.jcrt_980_21.
7. Breedis, C., & Young, G. (1954). The blood supply of neoplasms in the liver. American Journal of Pathology, 30(5), 969–977.
8. Ensminger, W. D., & Gyves, J. W. (1983). Clinical pharmacology of hepatic arterial chemotherapy. Seminars in Oncology, 10(2), 176–182.
9. Iveson, T. J., Sobrero, A. F., Yoshino, T., Souglakos, I., Ou, F.-S., Meyers, J. P., … Paul, J. (2021). Duration of Adjuvant Doublet Chemotherapy (3 or 6 months) in Patients With High-Risk Stage II Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology, 39(6), 631–641. doi: 10.1200/JCO.20.01330.
Адреса для листування:
Партикевич Юрій Дмитрович
77458, м. Івано-Франківськ, вул. Медична, 17
Прикарпатський клінічний онкологічний центр Івано-Франківської обласної ради
E-mail: yura.doc.mymail@gmail.com
Correspondence:
Yuriy Partykevych
17 Medichna str., Ivano-Frankivsk, 77458
Precarpathian Clinical Oncology Centre of Ivano-Frankivsk Regional Council
E-mail: yura.doc.mymail@gmail.com
Leave a comment