![]() |
![]() |
![]() |
Нові терапевтичні опції в лікуванні пацієнтів з рецидивним/рефрактерним B-клітинним гострим лімфобластним лейкозомРезюме. Гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) — це гетерогенне гематологічне захворювання, яке характеризується проліферацією незрілих лімфоїдних клітин у кістковому мозку, периферичній крові та інших органах. Згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я 2016 р. виділяють В-лімфобластну лейкемію та Т-лімфобластну лейкемію з наступною їх підкласифікацією на основі молекулярних характеристик. Однією із проблем лікування ГЛЛ є розвиток рецидиву після первинної терапії захворювання, що зумовлює несприятливий прогноз у цієї групи хворих. У контексті розгляду рекомендацій Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) 2023 р. особлива увага в терапії ГЛЛ належить імунотерапії моноклональними антитілами, призначення якої суттєво змінило парадигму лікування дорослих і дітей із B-ГЛЛ. Одним із представників цієї групи препаратів є інотузумаб озогаміцин (Беспонза), який є кон’югатом моноклонального антитіла з лікарським засобом до антигену CD22. Інотузумаб озогаміцин проявив значну активність при рецидивному/рефрактерному (р/р) B-клітинному ГЛЛ як у режимах монотерапії, так і в комбінованих схемах хіміотерапії у дорослих пацієнтів, що встановлено в серії клінічних досліджень. Отже, останніми роками з’явилися нові терапевтичні опції в лікуванні р/р B-ГЛЛ, що дозволить підвищити рівень виживаності цієї групи пацієнтів. DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.53-1.32097
Згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN) 2023 р. встановлення діагнозу ГЛЛ проводиться на основі даних оцінки матеріалів біопсії, яка включає морфологічну оцінку забарвлених за Райтом — Гімзою мазків аспірата кісткового мозку, комплексне проточне цитометричне імунофенотипування, базову проточну цитометричну та/або молекулярну характеристику лейкозного клону для полегшення виконання наступного аналізу мінімальної залишкової хвороби (МЗХ) та каріотипування [4]. Згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2016 р. виділяють В- і Т-лімфобластну лейкемію з наступною їх підкласифікацією на основі молекулярних характеристик. Серед усіх програм лікування онкологічних захворювань терапія ГЛЛ є одним із найскладніших завдань для онкологів. Проте за різних типів раку основні принципи лікування є подібними, незважаючи на те, що вибір препаратів, їх дозування та тривалість лікування відрізняються у дітей, підлітків та пацієнтів дорослого віку. Зокрема, в основі програми терапії ГЛЛ лежить проведення лікування послідовно у 3 режимах (індукції, консолідації/інтенсифікації та підтримувального лікування). Найбільш поширеними схемами лікування, які призначають пацієнтам з ГЛЛ, є різні варіанти мультитаргетних схем хіміотерапії, які первинно розроблені Берлін — Франкфурт — Мюнстерською групою для педіатричних пацієнтів, а також режим гіпер-CVAD (гіперфракціонований циклофосфамід, вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон) [4]. Однією з проблем у лікуванні ГЛЛ є розвиток рецидиву після початкової терапії ГЛЛ, оскільки ці пацієнти мають дуже несприятливий прогноз. Одним з головних факторів, який пов’язаний із нижчими результатами виживаності пацієнтів після терапії, є тривалість відповіді на 1-шу лінію лікування. У рекомендаціях NCCN зазначається, що пацієнтам з Ph+ B-клітинним ГЛЛ, у яких відмічався рецидив після початкової терапії, яка включала інгібітори тирозинкінази (ІТК), або наявне рефрактерне захворювання варто пройти тестування на наявність кіназного домену ABL1. Для всіх пацієнтів із р/р Ph+ B-ГЛЛ бажаною є участь у клінічних дослідженнях. За відсутності відповідного дослідження можна розглянути призначення терапії 2-ї лінії з альтернативним включенням ІТК (тобто ІТК, які не використовувалися як частина індукційної терапії 1-ї лінії) або ІТК поєднано з мультитаргетною хіміотерапією, або ІТК поєднано з кортикостероїдами (особливо у пацієнтів старшого віку, які можуть не переносити комбіновану терапію). За наявності резистентності до ІТК чи їх непереносимості рекомендовано призначати інотузумаб озогаміцин у комбінації чи без бозутинібу. Варіантом лікування для підлітків, хворих молодого та дорослого віку з р/р Ph+ B-ГЛЛ після терапії, яка включала ІТК, є призначення брексуцабтагену аутолеуцелу. Варіантом лікування для пацієнтів віком <26 років з рефрактерною хворобою або наявністю ≥2 рецидивів після терапії, яка включала лікування 2 препаратами групи ІТК, є тисагенлеклейсел. Пацієнтам, в яких відмічався рецидив після первинної алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ало-ТСГК), рекомендовано розглянути проведення повторної ало-ТГСК та/або виконання інфузії донорських лімфоцитів. Проте роль ало-ТГСК після лікування тисагенлеклейселом або брексуцабтагеном аутолеуцелом невідома. У пацієнтів з р/р Ph-негативним B-ГЛЛ призначення 2-ї лінії терапії може залежати від тривалості початкової відповіді на лікування. Для пізніх рецидивів (тобто рецидивів, що розвиваються через ≥36 міс від встановлення діагнозу) можна призначити повторне лікування за тим самим режимом індукції, що і у 1-й лінії терапії. У разі можливості для інших пацієнтів варто розглянути участь у клінічному дослідженні. У випадку відсутності можливості залучення в дослідження у пацієнтів із р/р Ph-негативним B-ГЛЛ рекомендованими варіантами лікування є призначення блінатумомабу або інотузумабу озогаміцину. Брексуцабтаген аутолеуцел є також варіантом терапії для підлітків, хворих молодого та дорослого віку з р/р Ph-негативним B-ГЛЛ. У хворих віком <26 років з рефрактерним захворюванням або наявністю ≥2 рецидивів одним із варіантів лікування є призначення тисагенлеклейселу. Іншими варіантами терапії, які можуть бути розглянуті у цієї групи пацієнтів, є застосування подальшої хіміотерапії зі схемами, що містять клофарабін, ін’єкції ліпосом вінкристину сульфату, а також режим гіпер-CVAD, режим MOpAD (метотрексат, вінкристин, L-аспарагіназа та дексаметазон) або режими, що містять флударабін, цитарабін. У пацієнтів, яким трансплантація ще не проводилася та в яких досягнуто повної відповіді (ПВ) перед трансплантацією, варто розглянути призначення консолідаційної ало-ТГСК. У пацієнтів, в яких фіксують рецидив після первинної ало-ТГСК, можна розглянути призначення 2-ї ало-ТГСК та/або проведення інфузії донорських лімфоцитів. Проте роль ало-ТГСК після лікування тисагенлеклейселом або брексуцабтагеном аутолеуцелом невідома. Пацієнтам з T-клітинним ГЛЛ можна розглянути застосування схем лікування з р/р Ph-негативним B-ГЛЛ, однак призначення неларабіну в комбінації з етопозидом і циклофосфамідом є кращим підходом до терапії Ph-негативного T-ГЛЛ. Іншими рекомендованими схемами, які показано призначати, є високодозовий цитарабін, даратумумаб, мітоксантрон, етопозид, хіміотерапія, яка включає призначення венетоклаксу, та бортезоміб поєднано з хіміотерапією [4]. У контексті розгляду рекомендацій NССN 2023 р. особлива увага належить імунотерапії моноклональними антитілами, призначення яких суттєво змінило парадигму лікування дорослих і дітей із B-ГЛЛ. Представником класу є інотузумаб озогаміцин (препарат Беспонза), який є кон’югатом моноклонального антитіла з лікарським засобом (ADC) до антигену CD22. Компонентами ADC є рекомбінантний гуманізований імуноглобулін класу G підтипу 4 (каппа-антитіло інотузумаб), N-ацетил-гамма-каліхеаміцин, що індукує дволанцюгові розриви ДНК, та лінкер, що розщеплюється кислотою, яка складається з продукту конденсації 4-(4’-ацетилфенокси)-бутанової кислоти і 3-метил-3-меркаптобутангідразиду, який ковалентно приєднує N-ацетил-гамма-каліхеаміцин до інотузумабу. Препарат Беспонза показаний для лікування дорослих пацієнтів із р/р B-клітинним ГЛЛ із клітин-попередників, оскільки застосування інотузумабу озогаміцину було ефективним як у режимах монотерапії, так і в комбінованих схемах хіміотерапії у дорослих і педіатричних пацієнтів, що виявлено в серії клінічних досліджень [5, 6]. У нещодавньому дослідженні 2-ї фази за участю пацієнтів з ГЛЛ після 1-ї або 2-ї повної ремісії та з мінімальною залишковою хворобою (minimal residual disease; МЗХ) ≥1×104 відмічено, що станом на середній період спостереження у 24 міс 2-річна виживаність без рецидивів (ВБР) становила 54%, а 2-річна загальна виживаність (ЗВ) — 60%. При цьому більшість побічних ефектів (ПЕ) були низького ступеня, а синдром синусоїдальної обструкції виявлено у 2 пацієнтів. За результатами дослідження автори зробили висновок про те, що застосування інотузумабу озогаміцину сприяло підвищенню рівня виживаності, досягненню МЗХ-негативного статусу при задовільному профілю безпеки у пацієнтів із ГЛЛ та МЗХ-позитивним статусом [7]. У дослідженні N.S. Fracchiolla та співавторів (2023 р.) за участю пацієнтів з р/р B-ГЛЛ зазначені результати послідовного застосування блінатумомабу з подальшим прийомом інотузумабу озогаміцину чи призначення інотузумабу озогаміцину з наступним застосуванням блінатумомабу. Зафіксовано, що у групі блінатумомабу/інотузумабу озогаміцину ПВ було досягнуто у 63% пацієнтів після прийому блінатумомабу та у 82% учасників — після інотузумабу озогаміцину відповідно. У групі інотузумабу озогаміцину/блінатумомабу після застосування інотузумабу озогаміцину 93% пацієнтів досягли ПВ, а після прийому блінатумомабу ПВ досягнуто у 43% хворих. У групі блінатумомабу/інотузумабу озогаміцину медіана ЗВ становила 19 міс; ВБР після застосування блінатумомабу — 7,4 міс та після інотузумабу озогаміцину — 5,4 міс відповідно. У групі інотузумабу озогаміцину/блінатумомабу медіана ЗВ становила 9,4 міс, медіана ВБР після інотузумабу озогаміцину становила 5,1 міс та після блінатумомабу — 1,5 міс відповідно. Тобто в цьому дослідженні встановлено ефективність застосування блінатумомабу та інотузумабу озогаміцину у хворих на р/р B-ГЛЛ [8]. В обсерваційному ретроспективному багатоцентровому дослідженні дорослих пацієнтів з р/р B-ГЛЛ, в якому 73% учасників отримували інотузумабу озогаміцин в якості ≥3 ліній сальвадж-терапії, при цьому у 59% пацієнтів проведено ало-ТГСК до початку лікування інотузумабом озогаміцином, встановлено, що після 2 циклів застосування препарату 64% пацієнтів досягли ПВ/ПВ з неповним одужанням. Медіана тривалості відповіді, виживаності без прогресування (ВБП) та ЗВ становили 4,7 міс (95% довірчий інтервал (ДІ) 2,4–7,0), 3,5 міс (95% ДІ 1,0–5,0) та 4 міс (95% ДІ 1,9–6,1) відповідно, з кращими показниками медіани ЗВ у пацієнтів з рецидивом B-ГЛЛ порівняно з рефрактерним захворюванням (10,4 проти 2,5 міс відповідно) (p=0,01). Спостерігалася тенденція до вищих показників медіани ЗВ у пацієнтів з тривалістю ПВ >12 міс після 1-ї лінії терапії. Не встановлено жодного випадку синдрому синусоїдальної обструкції під час лікування інотузумабом озогаміцином, проте у 3 пацієнтів відмічали синдром синусоїдальної обструкції III–IV ступенів під час ало-ТГСК після лікування інотузумабом озогаміцином. У цьому дослідженні результати застосування інотузумабу озогаміцину є дещо гіршими порівняно з базовим дослідженням, що, на думку авторів, можливо пов’язано з пізнім початком внутрішньовенної терапії у цієї групи хворих [9]. У результатах іншого дослідження наводяться дані щодо застосування інотузумабу озогаміцину у хворих на р/р ГЛЛ у разовій дозі препарату 1,3–1,8 мг/м2 внутрішньовенно кожні 3–4 тиж чи в тижневій дозі (0,8 мг/м2 у 1-й день та 0,5 мг/м2 у 8-й та 15-й день із сумарною дозою 1,8 мг/м2 на курс), який повторювали кожні 3–4 тиж. Загалом рівень відповіді на лікування був схожим при одноразовій дозі та тижневих дозах (57% проти 59%). Медіана виживаності становила 6,2 міс (5,0 міс у групі учасників, що отримували одноразову дозу, та 7,3 міс у хворих, які отримували тижневу дозу). Медіана тривалості ремісії становила 7 міс. Однак підвищення білірубіну, лихоманку та артеріальну гіпотензію фіксували рідше при прийомі тижневих доз. Результати дослідження свідчать про те, що монотерапія інотузумабом озогаміцином є високоактивною та безпечною при р/р ГЛЛ. Призначення інотузумабу озогаміцину в тижневій дозі є таким же ефективним та менш токсичним, ніж прийом одноразових доз [10]. У дослідженні 3-ї фази за участю пацієнтів з р/р ГЛЛ хворих розподілено в групу отримання інотузумабу озогаміцину або стандартної інтенсивної хіміотерапії. У результаті дослідження зафіксовано, що рівень ПВ був значно вищим у групі інотузумабу озогаміцину, ніж у групі стандартної терапії (80,7% (95% ДІ 72,1–87,7) проти 29,4% (95% ДІ 21,0–38,8), p<0,001 відповідно). Серед пацієнтів, в яких відмічали ПВ, у групі отримання інотузумабу озогаміцину виявили нижчий за порогове значення показник МЗХ (0,01% бластів кісткового мозку) порівняно з учасниками, яким призначали хіміотерапію (у 78,4% випадків проти 28,1%, p<0,001). Тривалість ремісії була довшою в групі інотузумабу озогаміцину, в якій медіана цього показника становила 4,6 міс (95% ДІ 3,9–5,4) проти 3,1 міс (95% ДІ 1,4–4,9) у групі стандартної хіміотерапії; відношення ризиків (ВР) 0,55 (95% ДІ 0,31–0,96); p=0,03). В аналізі рівня виживаності, який охоплював усіх 326 пацієнтів, ВБП була значно довшою в групі інотузумабу озогаміцину, в якій медіана цього показника становила 5 міс (95% ДІ 3,7–5,6) проти 1,8 міс (95% ДІ 1,5–2,2) у групі хіміотерапії відповідно; ВР=0,45 (97,5% ДІ 0,34–0,61); p<0,001). Медіана ЗВ становила 7,7 міс (95% ДІ 6,0–9,2) проти 6,7 міс (95% ДІ 4,9–8,3) у групах інотузумабу озогаміцину та стандартної хіміотерапії відповідно (ВР=0,77 (95% ДІ 0,58–1,03); p=0,04). У досліджуваній популяції найчастіше негематологічні ПЕ III ступеня або вище при застосуванні інотузумабу озогаміцину були пов’язані з ураженням печінки. Венооклюзійне захворювання печінки будь-якого ступеня розвивалося у 15 пацієнтів (11%), які приймали інотузумабу озогаміцин, та у 1 пацієнта (1%), який отримував стандартну терапію. Тобто швидкість настання ПВ була вищою при застосуванні інотузумабу озогаміцину, ніж при проведенні стандартної хіміотерапії. Крім того, ВБП та ЗВ були довшими у групі інотузумабу озогаміцину [11]. У III фазі дослідження INO-VATE за участю пацієнтів з р/р ГЛЛ, яких рандомізовано у групу отримання інотузумабу озогаміцину чи стандартної хіміотерапії, виявлено, що в учасників, що отримували інотузумабу озогаміцин, порівняно з хворими, яким призначали стандартну хіміотерапію, менша частка пацієнтів отримувала подальшу терапію «порятунку» (у 34,1% випадків проти 56,8% відповідно), а період часу від моменту рандомізації до першої наступної терапії «порятунку» був довшим (медіана становила 19 міс проти 4 міс, ВР — 0,339, p<0,0001). Подібні переваги відмічали при застосуванні інотузумабу озогаміцину порівняно з призначенням стандартної хіміотерапії незалежно від статусу трансплантації, віку, фази відновлення, тривалості 1-ї ремісії, статусу філадельфійської хромосоми або експресії CD22. Після отримання подальшої сальвадж-терапії медіана ЗВ становила 4 міс незалежно від групи лікування. Тобто лікування інотузумабом озогаміцином сприяло покращенню результатів, підвищуючи ймовірність того, що необхідність у проведенні наступної сальвадж-терапії буде відкладено або уникнено [12]. В іншому клінічному дослідженні наводяться дані щодо результатів застосування інотузумабу озогаміцину перед ало-ТГСК у пацієнтів р/р ГЛЛ. У цьому дослідженні ЗВ визначалася як час від проведення ало-ТГСК до настання смерті з будь-якої причини. Більшість хворих отримували інотузумабу озогаміцин в якості першої сальвадж-терапії (62% учасників), при цьому 85% пацієнтам раніше не проводили ало-ТГСК. Зафіксовано, що з 236 пацієнтів, які отримували інотузумабу озогаміцин, 43% учасники перейшли до ало-ТГСК. Медіана ЗВ після трансплантації становила 9,2 міс з 2-річною ймовірністю їх подальшої виживаності — 41% (95% ДІ 32–51). У пацієнтів, в яких ало-ТГСК проводилася вперше (n=86), медіана ЗВ після трансплантації становила 11,8 міс з імовірністю 2-річної виживаності — 46% (95% ДІ 35–56). Отже, застосування інотузумабу озогаміцину у пацієнтів з р/р ГЛЛ з подальшою ало-ТГСК забезпечило оптимальну довгострокову виживаність серед тих пацієнтів, у кого раніше не проводилося ало-ТГСК [13]. У дослідженні реальної клінічної практики T. Moribe та співавторів (2023 р.), проведене в Японії, наводяться дані оцінки лікування новими препаратами (інотузумабом озогаміцином, блінатумомабом (не зареєстрований в Україні)) у пацієнтів з р/р ГЛЛ. 81,4% пацієнтів у групі інотузумабу та 78,4% у групі блінатумомабу отримували хіміотерапію до початку лікування інотузумабом озогаміцином або блінатумомабом. Після того, як пацієнти завершили лікування інотузумабом або блінатумомабом, 60,8% пацієнтів, які застосовували інотузумаб, і 58,8% тих, хто приймав блінатумомаб, отримували наступну терапію, зокрема хіміотерапію. Невеликій кількості пацієнтів призначене послідовне лікування інотузумабом з наступним застосуванням блінатумомабу (20,3% пацієнтів) або призначення блінатумомабу з подальшим застосуванням інотузумабу (10,5% хворих). Так, у результатах дослідження відмічено, що інотузумаб і блінатумомаб частіше призначали пацієнтам, у яких попереднє проведення хіміотерапії було недостатньо ефективним або у випадку, коли пацієнтам довелося припинити хіміотерапію раніше у зв’язку з розвитком ПЕ. Тобто застосування інотузумабу та блінатумомабу може покращити клінічну практику ведення пацієнтів з ГЛЛ [14]. Отже, останніми роками з’явилися нові терапевтичні опції в лікуванні р/р B-ГЛЛ, що дозволить підвищити показник виживаності цієї групи пацієнтів. Список використаної літератури1. Державний експертний центр, Міністерство охорони здоров’я України (2023). Діагностика та лікування гострої лімфобластної лейкемії у дітей та підлітків. Клінічна настанова, заснована на доказах. 2. Howlader, N., Noone, A. M., Krapcho, M., Garshell, J., Miller, D., Altekruse, S. F., … Cronin, K. A. (2021) SEER Cancer Statistics Review 1975–2018. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Retrieved from: seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2012/. 3. Yi, M., Zhou, L., Li, A., Luo, S., & Wu K. (2020) Global burden and trend of acute lymphoblastic leukemia from 1990 to 2017. Aging (Albany NY), 12(22), 22869–22891. doi: 10.18632/aging.103982. 4. Shah, B., Mattison, R. J., Abdelmessieh, R. A. P., Aoun, P., Burke, P. W., … Webster, J. (2023). Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Acute Lymphoblastic Leukemia Version 3.2023. 5. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Беспонза (2022). Доступно за посиланням: http://www.pfizerpro.com.ua/files/Instruction-for-medical-use_ BESPONSA_inotuzumab-ozog-inj_appr-15-12-2022.pdf. 6. FDA approves inotuzumab ozogamicin for pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia. (2024). U.S. Food and Drug Administration. Accessed March 6, 2024. tinyurl.com/45fn6vda. 7. Jabbour, E., Haddad, F. G., Short, N.J., Senapati, J., Jain, N., Sasaki, K., … Kantarjian, H. (2024) Phase 2 study of inotuzumab ozogamicin for measurable residual disease in acute lymphoblastic leukemia in remission. Blood, 143(5), 417–421. doi: 10.1182/blood.2023022330. 8. Fracchiolla, N. S., Sciumè, M., Papayannidis, C., Vitale, A., Chiaretti, S., Annunziata, M., … Curti A. Blinatumomab and Inotuzumab Ozogamicin Sequential Use for the Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia: A Real-Life Campus All Study. Cancers (Basel), 15(18), 4623. doi: 10.3390/cancers15184623. 9. Torrent, A., Morgades, M., García‐Calduch, O., de Llano, M. P. Q., Montesinos, P., Navarro, I., … Ribera, J. M. (2023). Results of the compassionate program of inotuzumab ozogamicin for adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia in Spain. European Journal of Haematology, 111(3), 485–490. doi: 10.1111/ejh.14031. 10. Kantarjian, H., Thomas, D., Jorgensen, J., Kebriaei, P., Jabbour, E., Rytting, M., … O’Brien, S. (2013). Results of inotuzumab ozogamicin, a CD22 monoclonal antibody, in refractory and relapsed acute lymphocytic leukemia. Cancer, 119(15), 2728–36. doi: 10.1002/cncr.28136. 11. Kantarjian, H. M., DeAngelo, D. J., Stelljes, M., Martinelli, G., Liedtke, M., Stock, W., … Advani, A. S. (2016) Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine, 375(8), 740–753. doi: 10.1056/NEJMoa1509277. 12. Stelljes, M., Advani, A. S., DeAngelo, D. J., Wang, T., Neuhof, A., Vandendries, E., … Jabbour, E. (2022). Time to First Subsequent Salvage Therapy in Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia Treated With Inotuzumab Ozogamicin in the Phase III INO-VATE Trial. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 22(9), e836–e843. doi: 10.1016/j.clml.2022.04.022. 13. Marks, D. I., Kebriaei, P., Stelljes, M., Gökbuget, N., Kantarjian, H., Advani, A. S., … DeAngelo, D. J. (2019). Outcomes of allogeneic stem cell transplantation after inotuzumab ozogamicin treatment for relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 25(9), 1720–1729. doi: 10.1016/j.bbmt.2019.04.020. 14. Moribe, T., Xu, L., Tajima, K., & Yonemoto, N. (2023). Real-world treatment patterns of novel drugs in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia patients in Japan. Future Oncology, 19(19), 1343–1356. doi: 10.2217/fon-2022-1314. Ірина Неміш Коментарів немає » Додати свій |
||
Leave a comment