Перспективи застосування пембролізумабу в терапії раніше не лікованих хворих на поширену злоякісну мезотеліому плеври

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.51-3.31098

Вступ

ЗМП — це рідкісна пухлина, виникнення якої пов’язано з негативним впливом азбесту на організм людини. Починаючи з 1960-х років, ця хвороба широко відома серед популяцій, які зазнали впливу азбесту, що відображалося зростанням кількості випадків розвитку захворювання серед чоловіків із середнім віком близько 70 років у країнах з високим рівнем доходу. Згодом понад 60 країн заборонили імпорт і використання азбесту, проте у державах із середнім і низьким рівнем доходу виробництво та експорт азбесту продовжується. Сьогодні існує чіткий зв’язок між експозицією азбесту та ризиком розвитку ЗMП, який зростає з моменту 1-го опромінення [1]. Медіана ЗВ пацієнтів із ЗМП становить близько 1-го року після встановлення діагнозу, рівень 5-річної ЗВ становить близько 10% [2]. Згідно з останніми даними Глобальної статистики раку (Global Cancer Statistics — GLOBOCAN), смертність від мезотеліоми станом на 2020 р. становила 0,3% від усіх летальних випадків, пов’язаних із розвитком онкопатології [3]. Значне зниження тенденції до захворюваності на мезотеліому відмічають серед високорозвинених країн, що, імовірно, пов’язано з реалізацією національної політики щодо повної заборони азбесту в деяких країнах. Проте у країнах із середнім та низьким рівнем доходу продовжує спостерігатися тенденція до зростання кількості випадків розвитку захворювання. Підвищення захворюваності на мезотеліому серед жінок, імовірно, пов’язано зі збільшенням впливу азбесту із навколишнього середо­вища, тривалістю його післяекспозиційного періоду, що визначає пізній дебют захворювання [4]. У даних Національного канцер-реєстру України зазначені статистичні дані про захворюваність на мезотеліому (окрім мезотеліоми плеври) та окремо на злоякісні новоутворення плеври, на які припадає 120 випадків станом на 2021 р. [5].

Етіологія ЗМП

У більшості випадків розвиток мезотеліоми пов’язаний із впливом азбесту, проте припускають також, що іонізуюче випромінювання може зумовити її розвиток, наприклад, у пацієнтів, які раніше отримували магнітне випромінювання при лімфомі Ходжкіна. В окремих даних встановлено, що генетичні фактори також можуть відігравати роль у розвитку ЗМП, зокрема у пацієнтів з рідкісною мутацією зародкової лінії в гені BRCA1-асоційованого білка-1 (BAP1). BAP1 є одним із генів, який найчастіше трапляється у пацієнтів із мезотеліомою, проте такі гени, як NF2, TP53 і SETD2, також можуть бути причиною розвитку захворювання [6]. Куріння не належить до факторів ризику розвитку мезотеліоми, однак пацієнти, які палять та зазнали впливу азбесту, мають підвищений ризик розвитку раку легень [7].

Контроль пацієнтів із ЗМП

Згідно з настановами NCCN 2023 р. пацієнтам із ЗМП рекомендовано проходити лікування за участю мультидисциплінарної команди. Варіантами терапії пацієнтів із ЗМП є хірургічне втручання, променева терапія (ПТ) та/або системна терапія. Проте у багатьох пацієнтів захворювання виявляють на запущеній стадії, при якій оперативне лікування не показане [7]. Тому перед початком мультимодального лікування, яке включає хіміотерапію, оперативне втручання та ПТ, лікарі-радіологи, хірурги, онкологи, спеціалісти з діагностичної візуалізації та пульмонологи повин­ні ретельно оцінити загальний стан пацієнта за допомогою комп’ютерної томографії (КТ) грудної клітки та черевної порожнини з контрастом, щоб визначити стадію захворювання та можливість застосування цього виду лікування у хворих. Пацієнтам з операбельним захворюванням (хворі на ЗМП з клінічними стадіями I–IIIA та епітеліоїдним підтипом ЗМП) можна провести додаткові обстеження для виключення наявності метастазів, а саме позитронно-емісійну томографію (ПЕТ)/КТ, медіастиноскопію або трансбронхіальну пункцію під контролем ендобронхіального ультразвуку/ендосонографічну ультразвукову тонкоголкову біопсію лімфатичних вузлів середостіння, магнітно-резонансну томографію (МРТ) з контрастом для оцінки можливого ураження грудної стінки, хребта, діафрагми або судин та при підозрі на ураження очеревини — відеоасистентне торакоскопічне хірургічне або лапароскопічне втручання. Крім того, перед початком оперативного втручання пацієнтам з епітеліоїдним підтипом ЗМП та клінічною стадією I–IIIA захворювання проводять функціональні легеневі тести, зокрема для визначення дифузійної здатності легень, вентиляційно-перфузійне сканування легень (якщо об’єм форсованого видиху за 1-шу с (ОФВ₁) <80%) та серцеві стрес-тести. Пацієнтам, які є кандидатами на операцію, може бути розглянуто проведення хіміотерапії у передопераційний або післяопераційний період з подальшим призначенням післяопераційної ПТ. Проведення тільки системної терапії рекомендовано хворим із функціональним статусом пацієнта згідно з критеріями Східної об’єднаної онкологічної групи (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG) PS (performance status) 0–2 та неоперабельною ЗМП. Тактика спостереження може бути розглянута у пацієнтів із PS 0–2, яким неможливо провести хірургічне втручання та в яких відсутні симптоми захворювання. Проте при прогресуванні хвороби можна розглянути використання системної терапії. Пацієнтам із PS 3–4 рекомендовано проводити підтримуючу терапію. При плевральному випоті рекомендовано виконувати торакоскопічний плевродез тальком чи встановити дренажний катетер, чи розглянути проведення терапевтичного/паліативного торакоцентезу видалення плевральної рідини для зменшення вираженості задишки перед початком лікуванням або у пацієнтів, які не є кандидатами на більш агресивне лікування.

Системна терапія у пацієнтів з неоперабельною ЗМП

Проведення тільки системної терапії рекомендовано пацієнтам із ЗМП та PS від 0 до 2, зокрема при неоперабельному захворюванні чи відмові від операції, при ІІІБ–ІV клінічних стадіях ЗМП незалежно від результатів гістології та при саркоматоїдному або 2-фазному підтипах ЗМП незалежно від клінічної стадії. Згідно зі спільними настановами ERS/ESTS/EACTS/ESTRO з ведення пацієнтів із ЗМП, рекомендаціями NCCN 2023 р. та вітчизняною настановою «Мезотеліома плеври» від 2022 р. варіантом терапії 1-ї лінії для пацієнтів з неоперабельною ЗПМ є призначення хіміотерапії (пеметрекседу та цисплатину/карбоплатину) поєднано чи без бевацизумабу. При неефективності 1-ї лінії хіміотерапії в якості терапії 2-ї лінії можна розглядати застосування інгібіторів імунних контрольних точок (наприклад анти-PD-1 препаратів (пембролізумабу)) [7, 8, 9]. У настановах ESMO 2021 р. зазначено, що у пацієнтів, які раніше не отримували імунотерапію, застосування пембролізумабу у 2-й лінії терапії має схожі результати із призначенням хіміотерапії в монорежимі (рівень рекомендацій II, C) [10]. Крім того, у настановах NCCN 2023 р. наведено дані й про можливість застосування схеми комбінації ніволумабу* (анти-PD-1 препарату) та іпілімумабу* у 1-й лінії терапії, перевагу якій варто надавати при 2-фазному (змішаному) чи саркоматоїдному підтипам ЗМП, що свідчать про перспективи застосування анти-PD-1 препаратів у 1-й лінії терапії неоперабельних пацієнтів із прогресуючою ЗМП, які раніше не отримували імунопрепаратів [7].

Останніми роками продовжує активно вивчатися ефективність та безпека низки препаратів імунної терапії при ЗМП, а саме анти-PD-1 препаратів (наприклад пембролізумабу) [7]. Ефективність пембролізумабу в дозі 200 мг кожні 3 тиж порівняно з монотерапією хіміопрепаратами (гемцитабіном або вінорельбіном) у пацієнтів із рецидивом ЗМП після прогресування на попередній лінії хіміотерапії на основі платини вивчалася у відкритому рандомізованому клінічному випробуванні III фази PROMISE-meso. Дослідженням охоплено пацієнтів з PS 0–1 без оцінки рівня експресії ліганду запрограмованої смерті 1 (programmed cell death ligand-1, PD-L1). На момент завершення дослідження середній період спостереження становив 11,8 міс. Не виявлено різниці між двома групами порівняння щодо значень ВБП, оціненого сліпим незалежним центральним оглядом (Blinded Independent Central Review — BICR), та ЗВ, навіть при врахуванні частоти кросоверу (63% хворих отримували пембролізумаб після прогресування). Проте зафіксовано різницю щодо ЧОВ, яка у групі пембролізумабу становила 22% (95% довірчий інтервал (ДІ) 13–33%) порівняно з групою хіміотерапії, в якій цей показник становив 6% (95% ДІ 2–14%, p=0,004) [11]. Результати лікування пембролізумабом при ЗМП у реальних умовах з врахуванням таких характеристик пацієнта, як вік, стать, гістологічний підтип і даних про поперед­ню терапію, представлені в дослідженні Y. Metaxas та співавторів (2018). Встановлено, що в загальній популяції обстежених осіб ЧОВ становила 18%, медіана ВБП — 3,1 міс, а медіана ЗВ — 7,2 міс. У пацієнтів зі PS 0 або 1 та тільки однією лінією попереднього лікування ЧОВ становила 37%, медіана ВБП — 3,7 міс, а медіана ЗВ — 10,2 міс, що свідчить про те, що ранній початок лікування пембролізумабом та нижчі значення PS асоціювалися з ліпшими результатами лікування пембролізумабом. У результаті дослідження автори зробили висновок про те, що анти-PD-1 терапія пембролізумабом може використовуватися у 2-й лінії лікування у пацієнтів із ЗМП [12]. У нерандомізованому багатокогортному дослідженні фази 1b KEYNOTE-028 представлені дані щодо застосування пембролізумабу у пацієнтів із прогресуючою ЗМП PD-L1-позитивною. Хворі отримували пембролізумаб у дозі 10 мг/кг маси тіла кожні 2 тиж протягом 2 років або до моменту початку прогресування хвороби чи появи ознак вираженої токсичності лікарських засобів або смерті пацієнтів, чи за рішенням лікаря. На момент середньої тривалості спостереження 18,7 міс медіана ВБП становила 5,8 міс (95% ДІ 3,4–8,2 міс), медіана ЗВ — 18,0 міс (95% ДІ 9,4 — не досягнуто). У 16 (64%) пацієнтів виявили розвиток побічних ефектів (ПЕ), пов’язаних з прийомом препарату, а у 5 (20%) — ПЕ 3–4 ступенів. Тобто монотерапія пембролізумабом мала значну клінічну користь у пацієнтів із PD-L1-позитивною ЗМП [13]. У дослідженні I фази P. S. Adusumilli та співавторів (2021) вперше наведені дані про те, що внутрішньоплевральне введення CAR T-клітин з наступним призначенням анти-PD-1 препаратів було безпечним і добре переносилося у пацієнтів із ЗМП. Медіана ЗВ після інфузії CAR Т-клітин становила 23,9 міс, а показник 1-річної ЗВ становив 83%. Тобто автори зробили висновок про те, що введення CAR Т-клітин з наступною блокадою PD-1 має потенціал для тривалого лікування солідних пухлин [14].

Остаточні результати 3-ї фази відкритого міжнародного рандомізованого дослідження IND227 з порівняння ефективності та безпеки застосування платини, пеметрекседу та пембролізумабу порівняно з призначенням платини та пеметрекседу у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, з прогресуючою неоперабельною ЗМП, представили Q. Chu та співавтори у 2023 р. У клінічному випробуванні взяли участь пацієнти віком від 18 років і старше з попередньо не лікованою прогресуючою неоперабельною ЗМП та ECOS 0–1. Результати лікування, за даними оцінки вимірюваних розмірів пухлини та відповіді на лікування за даними КТ, оцінювали за модифікованими до застосування при мезотеліомі критеріями оцінки об’єктивної відповіді при солідних пухлинах (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours — RECIST 1.1). Пацієнти були виключені з дослідження за умови наявності нелікованих метастазів у центральну нервову систему (ЦНС), пневмоніту, прийому глюкокортикоїдів у дозі вище, ніж 10 мг преднізолону на добу протягом 7 днів до моменту отримання 1-ї дози дослідного препарату або за наявності супутнього захворювання з тяжким перебігом або онкологічного захворювання. Пацієнти були випадковим чином розподілені в групу отримання тільки внутрішньовенної хіміотерапії (цисплатину/карбоплатину поєднано з пеметрекседом) у дозі 500 мг/м₂ кожні 3 тиж протягом максимум до 6 циклів або групу отримання хіміотерапії в комбінації з внутрішньовенним введенням пембролізумабу в дозі 200 мг кожні 3 тиж (тривалістю до 2 років). Середній вік пацієнтів становив 71 рік (95% ДІ 66–75). При остаточному аналізі на момент середнього періоду спостереження 16,2 міс (95% ДІ 8,3–27,8) медіана ЗВ була значно довшою при застосуванні пембролізумабу, яка становила 17,3 міс (95% ДІ 14,4–21,3), порівняно з 16,1 міс (95% ДІ 1–18,2) у групі використання тільки хіміотерапії (відносний ризик (ВР) — 0,79; 95% ДІ 0,64–0,98, p=0,0324). Рівень 2- та 3-річної ЗВ становив 39% (95% ДІ 33–46%) та 25% (95% ДІ 20–33%) при лікуванні пембролізумабом і 33% (95% ДІ 27–40%) та 17% (95 ДІ 13–24%) відповідно при застосуванні тільки хіміотерапії. Медіана ЗВ у пацієнтів з неепітеліоїдним гістологічним підтипом ЗМП становила 12,3 міс (95% ДІ 8,7–21,2) у групі пембролізумабу проти 8,2 міс (95% ДІ 5,9–10,8) у групі хіміотерапії (ВР — 0,57; 95% ДІ 0,36–0,89), а при епітеліоїдному підтипі — 19,8 міс (95% ДІ 16,0–22,2) проти 18,2 міс (95% ДІ 16,0–20,4) у групі пембролізумабу та хіміотерапії відповідно (ВР — 0,89; 95% ДІ 0,70–1,13). Медіана ВБП становила 7,13 міс (95% ДІ 6,9–8,1) у групі пембролізумабу та 7,16 міс (95% ДІ 6,8–7,7) у групі отримання тільки хіміотерапії. Рівень 1-річної ВБП становив 26% (95% ДІ 21–33%) у групі пембролізумабу і 17% (95% ДІ 12–23%) у групі хіміотерапії. У підгрупі хворих з неепітеліоїдним підтипом ЗМП медіана ВБП становила 6,9 міс (95% ДІ 4,5–9,7) у групі пембролізумабу і 4,5 міс (95% ДІ 4,0–6,4) у групі хіміотерапії (ВР — 0,48; 95% ДІ 0,3–0,8), а у пацієнтів з епітеліоїдним підтипом ЗМП цей показник становить 7,13 міс (95% ДІ 6,9–8,1) та 7,39 міс (95% ДІ 7,0–8,4) в обох групах відповідно (ВР прогресування або смерті — 0,93; 95% ДІ 0,7–1). ЧОВ становила 62% (95% ДІ 55–68%) у пацієнтів, які отримували пембролізумаб, та 38% (95% ДІ 32–45%) у групі призначення тільки хіміотерапії (відношення шансів (ВШ) — 2,70; 95% ДІ 1,8–4,0; р<0,0001). У групі пембролізумабу частота відповіді (повної чи часткової) у пацієнтів із позитивним результатом PD-L1 становила 64% (95% ДІ 55–72%) та у PD-L1-негативних пацієнтів — 59% (95% ДІ 46–70%). ПЕ 3-го або 4-го ступеня розвинулися у 60 (27%) із 222 пацієнтів у групі пембролізумабу та у 32 (15%) із 211 хворих, які отримували тільки хіміотерапію. У зв’язку з розвитком тяжких ПЕ госпіталізовано 40 (18%) із 222 пацієнтів, які отримували пембролізумаб, та 12 (6%) із 211 хворих групи призначення хіміотерапії. ПЕ 5-го ступеня розвинулися у 2 пацієнтів групи пембролізумабу та в 1 хворого групи отримання тільки хіміотерапії. Найбільш частими ПЕ в обох групах були втома і нудота. Діарею та ураження шкіри частіше виявляли у групі пембролізумабу. Отож, у пацієнтів із поширеною мезотеліомою плеври додавання пембролізумабу до стандартної хіміотерапії платиною та пеметрекседом призвело до значного покращення ЗВ, ВБП та ЧОВ незалежно від експресії PD-L1, що відкриває нові перспективи в лікуванні попередньо нелікованих хворих на ЗМП. При цьому більш виражена користь при застосуванні пембролізумабу встановлена у пацієнтів з неепітеліоїдним підтипом ЗМП, яка підтверджує, що імунотерапія є важливим компонентом лікування цих пацієнтів [15].

Так, новітні результати дослідження IND227 свідчать про великі перспективи застосування анти-PD-1 препаратів (пембролізумабу) у лікуванні хворих на поширену раніше не ліковану ЗМП.

Список ВИКОРИСТАНОЇ літератури

1. Brims, F. (2021). Epidemiology and clinical aspects of malignant pleural mesothelioma. Cancers, 13(16), 4194. doi: 10.3390/cancers13164194.

2. Mazurek, J. M., Blackley, D. J., & Weissman, D. N. (2022). Malignant Mesothelioma Mortality in Women — United States, 1999–2020. MMWR Morb Mortal WklyRep, 71(19), 645–649. doi: 10.15585/mmwr.mm7119a1.

3. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., … Bray, F. (2021). Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 71(3), 209–249. doi: 10.3322/caac.21660.

4. Huang, J., Chan, S. C., Pang, W. S., Chow, S. H., Lok, V., Zhang, L., … NCD Global Health Research Group. (2023). Global Incidence, Risk Factors, and Temporal Trends of mesothelioma: a population-based study. Journal of Thoracic Oncology, 18(6), 792–802.

5. Федоренко, З. П. (2022). Рак в Україні. 2020–2021 р. Бюлетень національного канцер-реєстру України № 23, Київ, 129 с.

6. Guo, G., Chmielecki, J., Goparaju, C., Heguy, A., Dolgalev, I., Carbone, M., … Pass, H. I. (2015). Whole-exome sequencing reveals frequent genetic alterations in BAP1, NF2, CDKN2A, and CUL1 in malignant pleural mesothelioma. Cancer research, 75(2), 264–269. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1008.

7. Ettinger, D. S., Wood, D. E., Akerley, W., Bazhenova, L. A., Borghaei, H., Camidge, D. R., … Hughes, M. (2023). NCCN guidelines insights: malignant pleural mesothelioma, version 1.2023.

8. Scherpereel, A., Opitz, I., Berghmans, T., Psallidas, I., Glatzer, M., Rigau, D., … Putora, P. M. (2020). ERS/ESTS/EACTS/ESTRO guidelines for the management of malignant pleural mesothelioma. European respiratory journal, 55(6), 1900953. doi: 10.1183/13993003.00953-2019.

9. Міністерство Охорони Здоров’я України, Державне підприємство «Державний експертний центр Міністерства Охорони Здоров’я України», Львівський національний медичний університет ім. Д. Галицького (2022). Мезотеліома плеври. Клінічна настанова, заснована на доказах.

10. Popat, S., Baas, P., Faivre-Finn, C., Girard, N., Nicholson, A. G., Nowak, A. K., … Reck, M. (2022). Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 33(2), 129–142.

11. Popat, S., Curioni-Fontecedro, A., Dafni, U., Shah, R., O’Brien, M., Pope, A., … Stahel, R. A. (2020). A multicentre randomised phase III trial comparing pembrolizumab versus single-agent chemotherapy for advanced pre-treated malignant pleural mesothelioma: the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 9-15) PROMISE-meso trial. Annals of Oncology, 31(12), 1734–1745. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.009.

12. Metaxas, Y., Rivalland, G., Mauti, L. A., Klingbiel, D., Kao, S., Schmid, S., … John, T. (2018). Pembrolizumab as palliative immunotherapy in malignant pleural mesothelioma. Journal of Thoracic Oncology, 13(11), 1784–1791. doi: 10.1016/j.jtho.2018.08.007.

13. Alley, E., Lopez, J., Santoro, A., Morosky, A., Saraf, S., Piperdi, B., & Schellens, J. H. (2017). OA13. 03 long-term overall survival for patients with malignant pleural mesothelioma on pembrolizumab enrolled in KEYNOTE-028. Journal of Thoracic Oncology, 12(1), S294.

14. Adusumilli, P. S., Zauderer, M. G., Rivière, I., Solomon, S. B., Rusch, V. W., O’Cearbhaill, R. E., … Sadelain, M. (2021). A phase I trial of regional mesothelin-targeted CAR T-cell therapy in patients with malignant pleural disease, in combination with the anti–PD-1 agent pembrolizumab. Cancer discovery, 11(11), 2748–2763. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0407.

15. Chu, Q., Perrone, F., Greillier, L., Tu, W., Piccirillo, M. C., Grosso, F., … Seymour, L. (2023). Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in untreated advanced pleural mesothelioma in Canada, Italy, and France: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, S0140-6736(23), 01613-6. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01613-6.

*Ніволумаб та іпілімумаб не зареєстровані в Україні.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code