Дослідники виявили раніше невідомий механізм, який може допомогти в лікуванні хворих на рак
Дослідники з Медичної школи Вашингтонського університету в Сент-Луїсі (Washington University School of Medicine in St. Louis) виявили раніше невідомий сигнальний шлях, який клітини використовують для захисту своєї ДНК під час її реплікації перед поділом. Висновки, опубліковані в журналі «Molecular Cell», свідчать про те, що націлювання на цей шлях потенційно може підвищити ефективність терапії у хворих на рак.
«Клітина, яка не може захистити свій геном, загине, — розповів старший автор дослідження доктор Чжуншен Ю (Zhongsheng You), професор клітинної біології та фізіології. — Увесь цей шлях, який ми виявили, існує для захисту геному, щоб клітина могла вижити в умовах реплікаційного стресу. Комбінуючи інгібітори цього шляху з хіміотерапевтичними препаратами, які націлені на процес реплікації ДНК, ми потенційно могли б зробити такі ліки більш ефективними».
Реплікаційний стрес виникає, коли механізм дублювання ДНК клітини стикається з проблемами під час копіювання геному. Деякі ділянки ДНК важко скопіювати, оскільки вони містять багато повторюваних послідовностей. Фактори, які пошкоджують ДНК, такі як радіація та токсичні молекули, також спричиняють стрес реплікації, як і активація генів, що викликають рак. Десятки лікарських засобів, що застосовуються для лікування хворих на рак, включаючи такі, як цисплатин і доксорубіцин, діють шляхом пошкодження ДНК і ініціації реплікаційного стресу.
Доктор Ч. Ю вивчає механізми, за допомогою яких клітини захищають свої геноми під час їх реплікації. На початку своєї кар’єри він працював над шляхом захисту геному ATR-Chk1, який контролює цикл поділу клітин і запобігає повному виходу з ладу механізму реплікації у разі його зупинки. Це може призводити до появи розривів у ланцюжках ДНК. Протягом останніх 8 років він доктор Ч. Ю і його команда вивчали ще один раніше невідомий шлях захисту геному. Завдяки цьому новому дослідженню остання частина пазла стала на місце, і тепер учені мають повну картину.
Процес, який відкрили вчені, виглядає так: коли механізм дублювання ДНК зупиняється, білок під назвою Exo1, який зазвичай слідує за механізмом, трохи виходить з-під контролю. Робота Exo1 полягає в тому, щоб контролювати якість реплікації, вирізаючи неправильно скопійовані фрагменти ДНК, але коли механізм зупиняється, Exo1 починає хаотично відсікати фрагменти ДНК, які потім потрапляють з ядра в основну частину клітини. За звичайних умов ДНК не потрапляє поза межі ядра клітини, тому її наявність в основній частині викликає каскад молекулярних подій, включаючи вивільнення іонів кальцію з клітинної органели, відомої як ендоплазматичний ретикулум, який, у свою чергу, вимикає білок Exo1.
Це останнє дослідження описує відкриття фрагментів ДНК, які діють як попереджувальний механізм, що запускає захисну реакцію всього геному. Команда дослідників визначила вісім білкових факторів, які беруть участь у цьому захисному механізмі. Для більшості з них уже розробляються інгібітори, які можна використовувати для дослідження раку.
«Тепер, коли у нас є сигнальний шлях, ми хочемо з’ясувати, чи можна його використати для лікування хворих на рак, — зазначив Ч. Ю. — Пухлини легені, яєчника і молочної залози за своєю суттю перебувають у стані реплікаційного стресу. Інші види раку піддаються реплікаційному стресу хіміотерапевтичними препаратами. Цей новий шлях захищає клітини від реплікаційного стресу, тому, якби ми змогли заблокувати його, це могло б покращити відповідь пацієнтів на терапію».
Кілька білків у цьому шляху також відіграють роль в інших критичних біологічних процесах, включаючи імунітет, метаболізм і аутофагію.
«Одна з найцікавіших речей у цьому сигнальному шляху — це те, як він перетинається з багатьма іншими механізмами», — зауважив доктор Ч. Ю. — Ми зосереджувалися на раку, але також він може стосуватися аутоімунних захворювань. Два білки, які ми ідентифікували, були пов’язані з хронічною активацією імунної відповіді та аутоімунними захворюваннями. Ми хочемо зрозуміти зв’язок між цим сигнальним шляхом та вродженою імунною відповіддю організму».
За матеріалами medicine.wustl.edu
Leave a comment