Інтерферон у лікуванні меланоми шкіри

Резюме. Представлена краткая история применения интерферона в лечении меланомы кожи.

Введение

Первое сообщение о применении интерферона (ИФН) в лечении злокачественной меланомы кожи датируется 1978 годом [1]. Таким образом, опыт интерферонотерапии меланобластомы насчитывает более 30 лет. За истекшее время ИФН стал единственным зарегистрированным средством профилактики прогрессии меланомы, однако целесообразность адъювантной терапии с использованием ИФН остается предметом дискуссий. В 2010 г. проведен метаанализ рандомизированных исследований профилактической интерферонотерапии меланомы кожи, которое включало данные лечения 8122 больных. Авторы пришли к заключению, что применение адъювантной терапии с помощью ИФН снижает риск прогрессии заболевания (р<0,001) и улучшает общую выживаемость больных (р=0,002) [2].

Интерферон

ИФН — белок, описанный в 1957 г. Isaacs и Lindenmann, характеризующийся способностью индуцировать резистентность клеток к широкому спектру вирусов. В настоящее время показано, что он синтезируется клетками различных органов и тканей человека, выращиваемых в культурах, при их заражении практически всеми РНК-содержащими и многими ДНК-содержащими вирусами.

Понятие ИФН объединяет семейство близкородственных белков (гликопротеинов) с молекулярной массой от 18000 до 25000 Да, характеризующихся антивирусной активностью и являющихся посредниками в межклеточных взаимоотношениях. В зависимости от клеток-продуцентов ИФН они подразделяются на 2 основных типа — I и II. ИФН I типа включает несколько его видов, в частности ИФН альфа, бета, дельта, каппа, лямбда, тау, дзета/лимитин и омега. Эти виды ИФН взаимодействуют с одним и тем же общим для них рецептором. Ко II типу ИФН относится лишь один представитель — ИФН гамма, который имеет на клетках отдельный рецептор и по многим свойствам кардинально отличается от ИФН I типа, с которыми его объединяет лишь его антивирусная активность.

В терапии меланом преимущественно используется ИФН I типа, поэтому в дальнейшем под названием ИФН мы будем подразумевать наиболее популярный в клинической практике ИФН альфа.

По мнению большинства исследователей, в основе антивирусного действия ИФН лежит его способность ингибировать транскрипцию вирусных РНК и синтез вирусных белков в инфицированных клетках [3].

Дальнейшее исследование ИФН продемонстрировало, что его роль в организме не ограничивается участием в противовирусной защите, а распространяется на целый ряд регуляторных систем, связанных, в частности, с ингибированием клеточного деления, иммуномодулирующим воздействием [4].

Впервые способность ИФН ингибировать рост быстроделящихся клеток описана на примере растущих в культуре мышиных клеток L, позднее она зарегистрирована в опытах с быстроделящимися нормальными эмбриональными и опухолевыми клетками [5, 6].

В ходе исследований установлено, что ИФН ингибирует прохождение клеток по всем фазам клеточного цикла, однако максимальный эффект белка проявляется в фазе G₀. Согласно экспериментальным данным, ИФН блокирует критические процессы метаболизма, необходимые для перехода клеток от G₀ к G₁ [7].

Первые клинические испытания противоопухолевой терапии ИФН были проведены в начале 70-х годов у больных с остеогенной саркомой. Человеческий лейкоцитарный ИФН вводили внутримышечно, ежедневно в дозе 3 млн единиц в течение месяца, а затем 3 раза в неделю в течение 17 мес. Лечение ИФН сочетали с хирургическим удалением опухоли, причем ИФН начинали вводить до операции и продолжали после нее. Исследования показали, что через 3 года у 60% больных, получавших ИФН, отсутствовали метастазы в легкие, в то время как в контрольной группе метастазы отсутствовали лишь у 35% пациентов [8]. В настоящее время рекомбинантный ИФН апробирован практически при всех злокачественных опухолях человека.

Очень интересным этапом развития интерферонотерапии в онкологии является применение этого белка у больных меланомой кожи. Позитивные результаты лечения меланобластомы впервые были получены в 1978 г. Авторы применили высокоочищенный фибробластный ИФН у двух больных. Исследователи показали, что 2–4-недельные инъекции препарата непосредственно во внутрикожные или подкожные узлы меланомы приводили либо к их полному исчезновению, либо к уменьшению размера опухоли [1].

Обнадеживающие клинические результаты мотивировали получение рекомбинантного аналога белка, который сделал возможным крупномасштабное промышленное производство ИФН.

Интерферон в лечении генерализованной меланомы

Первые пилотные исследования применения рекомбинантного ИФН при злокачественной меланоме кожи были проведены в начале 80-х годов. Клинические испытания проводились у больных с генерализованными формами заболевания. Монорежимы интерферонотерапии показали относительно хорошие результаты (до 27% ответов). Однако это были локальные исследования с небольшим количеством пациентов, и утверждать, что такое лечение может конкурировать с химиотерапией первой линии, — некорректно (dacarbazint до 12% ответов, исследование 2000 г.) [10]. Протоколы некоторых примененных схем представлены в табл. 1.

Таблица 1. Моноинтерферонотерапия у больных с генерализованной формой меланомы кожи

Результаты моноинтерферонотерапии стали основанием включения ИФН в схемы биохимиотерапии генерализованной меланомы. При сочетанном применении удалось достигнуть более значительных успехов — до 48% объе­ктивных ответов (основные примененные схемы представлены в табл. 2). Однако четких критериев заслуг ИФН в полученных результатах нет, а самое главное — все предложенные комбинации не изменили показатели выживаемости больных.

Таблица 2. Результаты применения протоколов биохимиотерапии у больных с генерализованными формами меланомы кожи

BCNU — кармустин; CDDP — цисплатин; CVD — цисплатин, винбластин, дакарбазин; DTIC — дакарбазин; ИЛ-2 — интерлейкин-2.

Адъювантная интерферонотерапия

Следующим этапом клинических исследований стали работы, посвященные применению ИФН в адъювантном режиме. В результате многолетних исследований именно благодаря ИФН удалось добиться эффекта в профилактике прогрессии меланомы кожи. Как мы уже отметили, оценки ретроспективного анализа протоколов неоднозначны, некоторые исследователи сомневаются в целесообразности использования ИФН у больных меланомой кожи [20].

Ситуация с дозами и режимами адъю­вантной интерферонотерапии достаточно сложна и является предметом дискуссий в настоящее время. В табл. 3 и 4 представлены оценки результатов основных протоколов рандомизированных исследований.

Таблица 3. Рандомизированные исследования при II стадии заболевания

Б.В. — безрецидивная выживаемость; О.В. — общая выживаемость; «+» достоверное улучшение по сравнению с группой наблюдения; «-» различие не достоверно; «+/-» значительная тенденция улучшения.

Таблица 4. Рандомизированные исследования при III стадии заболевания

Б.В. — безрецидивная выживаемость; О.В. — общая выживаемость; «+» достоверное улучшение по сравнению с группой наблюдения; «-» различие не достоверно; «+/-» значительная тенденция улучшения.

Первыми, и достаточно показатель­ными, работами в этой череде попы­ток стали 2 протокола, которые проводи­лись параллельно в период с 1984 по 1989 г. В исследования были включены пациенты с высоким риском рецидива заболевания II–III стадии. В протоколе NCCTG-7050 применен Роферон-А (Хоффманн-Ля Рош Лтд). Препарат вводили внутримышечно в дозе 20 млн МЕ/м 3 раза в неделю на протяжении 12 нед. Второй протокол (ECOG 1684) был гораздо жестче. Интрон-А (Шеринг-Плау) вводили вначале в такой же дозе (20 млн МЕ/м), но ежедневно в течение 4 нед, а затем по 10 млн МЕ/м 3 раза в неделю в течение 48 нед. По суммарной дозе второй протокол превышал первый более чем в 3 раза, что приводило к серьезным побочным эффектам, и заставило исследователей прекратить лечение у 40% пациентов.

Резюмирующий статистический анализ исследований был проведен в 1996 г. К этому времени продолжительность наблюдений за всеми больными превышала 6 лет. Оказалось, что статистически значимые различия с группами наблюдения как общей, так и безрецидивной выживаемости были зарегистрированы у больных с III стадией протокола ECOG 1684. Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) исследуемой группы составила 1,7 года, контрольной — 0,9 года. Медиана общей выживаемости исследуемой группы — 3,8 года, тогда как группы наблюдения — 2,8 года. Применение щадящего режима NCCTG-7050 не привело к изменениям показателей как общей, так и безрецидивной выживаемости.

Принимая во внимание убедительность полученных данных, в 1996 г. Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (FDA) схема ECOG 1684 была утверждена в качестве адъювантной терапии для пациентов с резектабельной меланомой с высоким риском возникновения рецидива заболевания. Однако дальнейшие мультицентровые рандомизированные исследования не подтвердили улучшения общей выживаемости (ECOG 1690). Учитывая высокую токсичность и, как следствие, плохую переносимость (лечение полностью заканчивают 60% пациентов) во многих странах Европы протокол ECOG 1684 не включен в перечень страховых обязательств.

Осуществлялись попытки модифицировать протоколы интерферонотерапии вакцинами. Такое исследование было начато в 1996 г., в нем приняли участие 880 пациентов. В 1999 г. исследование было досрочно прекращено на основании промежуточного анализа. Оказалось, что ганглиозидная гранулоцитарно-макрофагальная алловакцина на основе гемоцианина (GMK) значительно уступает высокодозной интерферонотерапии (ВДИ) и даже ухудшает результаты по итоговым показателям БРВ и смертности. Результаты данного исследования были опубликованы в 2001 г. На основании анализа с медианой наблюдения 16 мес установлено статистически достоверное повышение БРВ в группе применения ВДИ (коэффициент риска возникновения рецидива составляет 1,47; Р1=0,0015) по сравнению с GMK [29].

Логическим продолжением начатого исследования стал протокол Е2696. Он представлял собой II фазу исследования, в котором было задействовано 107 пациентов с меланомой кожи в стадии IIB, III и IV (в том числе с резектабельными транзиторными метастазами и экстракапсулярными метастазами в лимфатические узлы). Основным условием включения больных в это исследование была возможность выполнения радикальных операций. Пациенты рандомизированно разделены на группы: GMK одновременно с ВДИ (группа А); GMK последовательно с ВДИ (группа В); только GMK (группа С). В ходе анализа БРВ с медианой наблюдения 24 мес было выявлено, что при применении GMK в комбинации с ВДИ, в сравнении с применением только GMK, снижается риск рецидива заболевания. Но превзойти результаты адъювантной интерферонотерапии авторам не удалось [30].

Заслуживает внимания схема применения низкодозной интерферонотерапии у больных со II стадией меланомы кожи. Два параллельных исследования были проведены французской и австрийской кооперативными группами (набор больных 1990–1994 гг.). Режимы и результаты этого исследования представлены в табл. 5 [24, 25].

Таблица 5. Результаты лечения больных

Как видим, длительное применение относительно малых доз ИФН достоверно улучшает показатели БРВ больных с первично-локализованной меланомой.

Благодаря относительно хорошей переносимости ИФН, отсутствию существенных побочных эффектов и сравнительно узкому кругу противопоказаний, препарат используют непрерывно на протяжении многих месяцев. В то же время постоянное присутствие ИФН индуцирует относительную резистентность меланомы к нему [31], а длительное его применение приводит к выработке специфических антител (от 17% до 28% больных) [32].

Несомненно, перспективы применения ИФН в лечении меланомы достаточно значительны, но решить проблему в целом только этим путем не представляется возможным.

Подтверждением стали работы, посвященные применению пегинтрона — рекомбинантного ИФН пролонгированного действия. Пегинтрон представляет собой ИФН альфа-2b (интрон А), конъю­гированный с полиэтиленгликолем. Такая модифицированная форма ИФН обеспечивает увеличение длительности действия препарата за счет значительного замедления его почечного клиренса и соответственно повышения длительности периода полувыведения с 4 до 40 ч [33].

Эта особенность фармакодинамики позволяет применять препарат 1 раз в неделю, но главным его достоинством является возможность поддержания более или менее стабильного плато концентрации ИФН в крови. Именно эта особенность породила большие надежды.

В 2000 г. группой EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) по изучению меланомы было начато исследование эффективности пегинтрона в качестве средства адъювантной терапии больных III стадии. С октября 2000 г. по август 2003 г. рандомизацию прошли 1256 пациентов из 99 исследовательских центров в 17 странах. 627 больным исследуемой группы протокола EORTC 18991 после операции применяли интерферонотерапию в следующем режиме: индукционная фаза — пегинтрон 6 мкг/кг 1 раз в неделю (8 нед) и поддерживающая терапия — пегинтрон 3 мкг/кг 1 раз в неделю на протяжении 5 лет; при необходимости дозу поддерживающей терапии снижали до 2 и 1 мкг.

Ретроспективный статистический анализ установил достоверное преимущество показателя БРВ пациентов исследуемой группы. При медиане наблюдения 3,8 года разница показателей продолжительности жизни без прогрессирования в исследуемой группе в сравнении с группой наблюдения составила 18% (p=0,01). Показатели общей выживаемости в исследуемой и группе наблюдения не отличались.

При более детальном анализе результатов протокола EORTC 18991 был обнаружен еще один интересный факт. У больных с морфологическими признаками изъязвления меланомы пегинтрон достоверно увеличивал показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости [34].

В марте 2011 г. FDA была одобрена адъювантная терапия пегилированным ИФН альфа-2b (протокол EORTC 18991) у больных после хирургического лечения меланомы с метастазами в лимфатические узлы (III стадия).

История интерферонотерапии меланобластомы кожи продолжается. Близится к завершению исследование Европейской ассо­циации дерматоонкологов (European Association of Dermato-Oncology; руководитель клинических ис­пытаний (РКИ) в Германии — проф. C. Garbe) по адъювант­ному назначению пегилированного ИФН альфа-2b в дозе 100 мкг/нед в течение 3 лет по сравнению с приме­нением традиционного ИФН альфа-2b (3 раза по 3 млн ЕД/нед) в течение 18 мес. В этом исследовании примут участие 890 пациентов с меланомой в стадиях IIA–C и IIIA. Исследова­ние должно показать, как влияет на увеличение безрецидивного периода и общую выживаемость более дли­тельное назначение относительно низких доз пегинтрона по сравнению с низкими дозами обыч­ного ИФН.

Завершен набор исследования другой европейской рабочей группы (РКИ — проф. C. Garbe). Пегилиро­ванный ИФН в дозе 180 мкг сравнивали с традицион­ной терапией низкими дозами ИФН альфа-2а (3 раза по 3 млн МЕ/нед). В отличие от вышеназванного иссле­дования EADO длительность лечения в обоих вариантах терапии одинакова (2 года). Обследовано 880 пациентов с опухолями в стадии IIA–C и IIIA/B [35].

В июне 2008 г. было представлено еще одно исследование (РКИ — проф. А. Hauschild) по во­просу оптимальной длительности те­рапии низкими дозами ИФН. В исследовании сравнивается терапия ИФН альфа-2а в тече­ние 18 и 60 мес. Вопрос состоит в том, оказывает ли увеличение срока терапии эффективное воздействие на безрецидивную и общую вы­живаемость. В протокол внесено 850 пациентов с толщиной опухоли минимум 1,5 мм по Бреслоу и по­ложительным или отрицательным статусом сторожевых лимфоузлов. Условием включения в исследование явилось отсутствие клинических из­менений в регионарных лимфоузлах [36].

Сегодня в США проводится круп­ное исследование с участием 1420 больных с меланомой в стадиях IIA/B (EСOG 1697; РКИ — д-р S. Aragwala, Bethlehem). Интрон А вводится внутривен­но однократно 5 раз в неделю на протяжении 4 недель по 20 млн МЕ/м. В группе сравнения ведет­ся только наблюдение за больными. Исследование должно показать, яв­ляется ли адъювантная 4-недельная ВДИ достаточной для пациентов с низким риском метастазирования [37].

Мы проанализировали хронологию одного из самых интересных разделов клинического применения ИФН и еще раз убедились, какой сложный, затратный и длительный путь от открытия лекарственного средства до получения реальных клинических результатов.

Литература

1. Horoszewicz J.S., Leong S.S.,Carter W.A. (1979) Noncycling tumor cells are sensitive targets for the antiproliferative activity of human interferon. Science, 206: 1091–1093.

2. Mocellin S., Pasquali S., Rossi C.R. et al. (2010) Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high risk melanoma: a systematic review and metaanalysis. J.Natl.Cancer Inst, 102(7): 493–501.

3. Ершов Ф.И. (1996) Система интерферонов в норме и при патологии. Медицина: 239 с.

4. Кузнецов В.П. (1998) Интерферон в каскаде цитокинов: исторические и современные аспекты. Антибиотики и химиотерапия, 5: 28–40.

5. Paunker K., Cantell K., Henle W. (1962) Quantitative studies on viral interference in suspended L cells: III. Effect of interfering viruses and interferon on the growth rate of cells. Virology, 17: 324–334.

6. Воронцова А.Л., Кудрявец Ю.И., Фадеев В.А., и др. (1983) Антиметастатическое действие ИФНа при хирургическом удалении экспериментальных опухолей. Эксперим. онкол., 5: 45–49.

7. Sreevalsan T., Lee E., Butt T.R. et al. (1982) Effect of interferon on cellular enzymes. Interferons. New York: 103–122.

8. Strander H., Cantell K., Jakobson P.A. et al. (1974) Exogenous interferon therapy of osteogenic sarcoma. Acta Orthop.Scand., 45: 958–964.

9. Kirkwood J.M., Ernstoff M.S., Davis C.A. et al. (1985) Comparison of intramuscular and intravenous recombinant alpha-2 interferon in melanoma and other cancers. Ann Intern. Med., 103: 32–36.

10. Middleton M.R., Grob J.J., Aaronson N. et al. (2000) Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J. Clin. Oncol., 18: 158–166.

11. Dorval T., Palangie T., Jouve M. et al. (1986) Clanical phase II trail of recombinant DNA interferon (interferon alfa 2b) in patient with metastatic malignant melanoma. Cancer, 2: 215–218.

12. Robinson J.M., Mughal T.I., Thomas M.R. et al. (1986) Treatment of metastatic malignant melanoma with recombinant interferon alpha-2. Immunobiol., 172: 275–278.

13. Sertoli M.R., Bernengo M.G., Ardizzoni A. et al. (1989) Phase II trial of recombinant alpha-2b interferon in the treatment of metastatic skin melanoma. Oncology, 2: 96–98.

14. Keilholz U., Goey S.H., Punt C.A. et al. (1997) Interferon alfa-2a and interleukin-2 with or without cisplatin in metastatic melanoma. A randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Cooperative Group. J. Clin. Oncol., 15: 2579–2588.

15. Dorval T., Negrier S., Chevreau C. et al. (1999) Randomized trial of treatment with cisplatin and interleukin-2 either alone or in combination with interferon-α-2a in patients with metastatic melanoma: a Federation Nationale des Centres de Luttle Contre le Cancer multicenter, parallel study. Cancer, 85: 1060–1066.

16. Ridolfi R., Chiarion-Silenti V., Guida M. et al. (2002) Cisplatin, dacarbazine with or without subcutaneous interleukin-2, and interferon alpha-2b in advanced melanoma outpatients: results from an Italian multicenter Phase III randomized clinical trial. J. Clin. Oncol., 20: 1600–1607.

17. Eton O., Legha S.S., Bedikian A.Y. et al. (2002) Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a Phase III randomized trial. J. Clin. Oncol., 20: 2045–2052.

18. Atkins M.B., Lee S., Flaherty L.E. et al. (2003) A prospective randomized Phase III trial of concurrent biochemotherapy (BCT) with cisplatin, vinblastine, dacarbazine (CVD), IL-2 and interferon alpha-2b (IFN) versus CVD alone in patients with metastatic melanoma (E3695). An ECOG-coordinated intergroup trial. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 22: 708.

19. Keilholz U., Punt C.J., Gore M. et al. (2005) Dacarbazine, cisplatinand interferon-alfa-2b with or without interleukin-2 in metastatic melanoma: a randomized Phase III trial (18951) of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group. J. Clin. Oncol., 23: 6747–6755.

20. Maillard Ch. (1999) Traitement de la maladie residuelle du melanoma. Les hautes doses d’interferon sont-elles justifiées? Concours med., 31: 2381–2390.

21. Kirkwood J.M., Stawderman M.H., Ernstoff M.S. et al. (1996) Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma — the Estern Cooperative Oncology trial EST 1684. J.Clin.Oncolo., 14: 7–17.

22. Cregan E.T., Dalton R.J., Ahmann D.L. et al. (1995) Randomized, surgical adjuvant clinical trial of recombinant interferon alfa 2a in selected patients with malignant melanoma. J. Clin. Oncol., 13: 2776–2783.

23. Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sondak V.K. et al. (2000) High-and low-dose interferon alfa-2b in high-risk mela­noma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J. Clin. Oncol., 18: 2444–2459.

24. Grob J.J., Dreno B., Salmoniere P. et al. (1998) Randomised trial of interferon alfa-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker ehan 1,5 mm without clinically node metastases. Lancet, 27: 1905–1910.

25. Pehamberg H., Soer P., Steiner A., et al. (1998) Adjuvant Interferon Alfa-2a Treatment in Resected Primary Stage II Cutaneous Melanoma. J. Clin. Oncol., 16: 1425–1429.

26. Eggermont A. (2001) EORTC melanoma group trial experience with more then 2000 patients, evaluating adjuvant treatment with low or intermediate doses of interferon alpha-2b. ASCO: 88–94.

27. Eggermont A., Suciu S., MacKie R. et al. (2005) Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomized controller trial. Lancet, 399: 1189–1196.

28. Cascinelli N., Bufalino R., Morabito A. et al. (1994) Results of adjuvant interferon study in WHO melanoma programme. Lancet, 343: 913–914.

29. Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sosman J.A. et al. (2001) High-dose interferon α-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared withthe GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III mela­noma: results of Intergroup Trial E1694/S9512/C509801. J. Clin.Oncol., 19: 2370–2380.

30. Kirkwood J.M., Ibrahim J., Lawson D.H. et al. (2001) High-dose interferon-2b does not diminish antibody response to GM2 vaccination in patients with resected melanoma: results of the Multicenter Eastern Cooperative Oncology Group Phase II Trial E2696. J. Clin. Oncol., 19: 1430–1436.

31. Wussow P.V., Jakschies D., Schone B. et al. (1991) Continuous presente of IFN induces relative INF-resistance in malignant melanoma. Oncologie, 14: 167–168.

32. Ludwig C.U., Ludvig-Hagemann R., Obrist R. et al. (1990) Improved tolerance of interferon alpha-2a by continuous subcutaneous infision. Oncologie, 13: 117–122.

33. Lohr H.F., Schmitz D., Arenz M., Weyer S. et al. (1999) The viral clearance in interferon-treated chronic hepatitis C is associated with increased cytotoxic T-cell frequencies. J.Hepatol., 31: 407–415.

34. Eggermont A.M.,Suciu S., Santinami M. et al. (2008) Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomized phase III trial. Lancet, 372: 117–126.

35. Hauschild A., Rass K., Tilgen W. (2008) Sistemic therapy of melanoma. Hautarzt., 59:484–492.

36. Hauschild A., Weichenthal M., Rass K. (2010) Efficacy of low-dose interferon {alpha}2a 18 versus 60 months of treatment in patients with primary melanoma of ≥1.5 mm tumor thickness: results of a randomized phase III DeCOG trial. J. Clin. Oncol., 28:841–846

37. Pectasides D., Dafni U., Bafaloukos D. et al. (2009) Randomized phase III study of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in patients with resected high-risk melanoma. J. Clin. Oncol., 27: 939–944

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code