Порівняльний аналіз використання радіофармпрепаратів у лікуванні пацієнтів з кістковими метастазами

Одержано 20.09.2022
Прийнято до друку 11.10.2022

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.47-3.29056

ВСТУП

Метастатичне ураження кісток є одним з найпоширеніших ускладнень солідного раку у хворих онкологічного профілю. За даними літератури, частота метастатичного ураження кісткової системи при раку грудної залози (РГЗ) на різних етапах захворювання коливається в межах 47,0–85,0%, передміхурової залози (РПЗ) — 33,0–85,0%, легені — 30,0–60,0%, нирки — 33,0–40,0%, щитоподібної залози — 28,0–60,0% [1, 2, 4, 5].

Патофізіологія процесу ураження кісток і пов’язаних із цим ускладнень характеризується підвищенням остеолітичної активності, остеокластної резорбції на тлі стимулювального впливу фактора росту на поділ пухлинних клітин та гіперсекрецію цитокінів. Саме ці фактори призводять до остеопенії і підвищеного ризику патологічних переломів. Кальцій, що виділяється в процесі резорбції кісткової тканини, спричиняє злоякісну гіперкальціємію [2, 3, 6]. Больовий синдром при ураженні кісткової системи наростає з прогресуванням хвороби і стає основною проблемою упродовж тривалого періоду. Тому основним завданням терапії пацієнтів з метастатичним ураженням кісток є адекватне паліативне лікування з метою зменшення вираженості больового синдрому.

Сучасні методи лікування хворих із кістковими метастазами включають радіочастотну абляцію, променеву терапію, хірургічне втручання за наявності одиничних вогнищ метастазування, хіміо-, гормоно-, радіонуклідну терапію, введення бісфосфонатів при дифузному множинному ураженні скелета.

Радіонуклідна терапія у пацієнтів з множинним метастатичним ураженням скелета широко застосовується у світі з кінця 80-х років минулого століття.

У світовій практиці для паліативного лікування при кісткових метастазах активно використовуються ізотопи ³²P, ⁸⁹Sr, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁵³Sm і ¹⁷⁷Lu [2].

Упродовж останніх 10 років у ядерній медицині широко застосовується препарат третьої генерації — самарій 153 (¹⁵³Sm) оксабіфор. Поєднання β- і γ-випромінювання в спектрі препарату, відносно короткий період напіврозпаду, що становить 46,3 год, а також невисока енергія випромінювання (0,81 Мев), обумовили його широке використання для паліативного лікування при множинному метастатичному ураженні скелета. Терапевтична дія ¹⁵³Sm оксабіфору визначається його β-випромінюванням, а наявність у спектрі гамма-складової, дозволяє реєструвати накопичення і розподіл препарату в патологічних осередках за допомогою гамма-камери, і, таким чином, здійснювати моніторинг проведеної терапії.

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування та визначити місце радіонуклідної терапії радіофармпрепаратами в лікуванні метастатичного ураження кісток при злоякісних пухлинах різної локалізації.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Згідно з дизайном та завданнями дослідження проаналізовано результати лікування 175 хворих з різними первинними пухлинами і метастатичним ураженням кісток за допомогою ¹⁵³Sm оксабіфору у відділенні ядерної медицини Національного інституту раку.

Серед пролікованих пацієнтів у 75 відмічали РГЗ, у 45 — РПЗ, у 20 — рак легені, у 15 — рак нирки, у 20 — рак товстого кишечнику. Серед них було 105 жінок і 70 чоловіків віком 32–78 років, середній вік — 55±11,6 року. У 145 хворих (90,0%) наявність кісткових метастазів визначали за допомогою остеосцинтиграфії з ^99мТс-MDP. У 30 пацієнтів діагноз метастатичного кісткового ураження верифікували іншими методами променевої діагностики.

Лікування ¹⁵³Sm оксабіфором проведено згідно з адаптованими і затвердженими в Україні європейськими протоколами в ядерній медицині (2018), відповідно до яких препарат вводився внутрішньовенно з наступним скануванням у режимі «все тіло» на однофотонному емісійному комп’ютерному томографі (ОФЕКТ, Siemens, Німеччина) через 1 год після введення радіофармпрепарату (РФП) (рис. 1).

Визначення лікувальної дози проводилося з розрахунку 1,5 мКи/кг маси тіла хворого. У 1 пацієнтки з масою тіла менше 50 кг дозу було знижено до 1,0 мКи/кг. З метою профілактики можливої нудоти всім хворим за 15 хв до введення ¹⁵³Sm оксабіфору внутрішньом’язово вводили церукал.

Оцінка ефективності лікування за допомогою ¹⁵³Sm проводилася за кількома критеріями: ступенем пригнічення больового синдрому, зменшенням кількості прийомів анальгетиків і динамікою якості життя.

Під час проведення дослідження загальний статус пацієнтів оцінювався у відсотках за шкалою Карновського, кількість прийомів анальгетиків — з використанням анальгетичної шкали ВООЗ, пригнічення больового синдрому — за шкалою оцінки інтенсивності болю ЛАКОМЕД. Оцінку гематологічної токсичності проведено за критеріями CTCNCA (v) 4.3.

Усі результати були верифіковані морфологічно, наявність кісткових метастазів підтверджена за допомогою комп’ютерної томографії та остеосцинтиграфії з фосфатними комплексами, міченими ^99mTc.

Статистична обробка отриманих даних виконувалася з використанням пакетів програм Statistica v 6.0, Axum v 5.0. Безрецидивна за кістковими вогнищами виживаність за період спостереження розраховувалася за коефіцієнтом Каплана — Мейєра. Вірогідність відмінностей між вибірками оцінено за допомогою кутового перетворення Фішера. У статистичних розрахунках пороговою величиною рівня значущості р обрано 0,05.

ОТРИМАНІ РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

За даними проведених досліджень, загальний статус пацієнтів, оцінений у відсотках за шкалою Карновського, показав зростання індексу з 63,1±2,1% до 69,7±3,4% через 3 міс після одноразового введення самарію. Дослідження кількості прийомів анальгетиків із застосуванням анальгетичної шкали ВООЗ вказують на те, що проведена радіонуклідна терапія дозволяє зменшити через 3 міс приймання цих препаратів майже на 40,8%.

Тривалість больового синдрому після введення препарату становила 6,0±4,6 дня (мінімум — 2, максимум — 18). Безбольовий період продовжувався у 90,0% хворих >90 днів, а у 10,0% хворих — до 70 днів.

Аналізуючи знеболювальний вплив різних РФП при метастатичному ураженні кісток, ми використовували шкалу оцінки інтенсивності болю в балах (ЛАКОМЕД). У порівняльний аналіз включені результати лікування ³²Р, ⁸⁹Sr та ¹⁵³Sm. Дані зіставлення показників інтенсивності болю до та після лікування різними РФП наведено в табл. 1.

Примітка: *– різниця достовірна (р<0,05).

Як узагальнено в табл. 1, до лікування рівень болю коливався в межах 7–8 балів за шкалою ЛАКОМЕД. Під впливом радіонуклідної терапії різними РФП відмічалося достовірне зниження показника болю до 3–5 балів, а саме: при терапії ³²Р рівень больового синдрому знизився на 30,7%, при використанні ⁸⁹Sr — на 33,2%, а при лікуванні ¹⁵³Sm — на 41,5%.

Досліджено динаміку знеболювальної дії найбільш ефективного РПФ ¹⁵³Sm залежно від кількості курсів радіонуклідної терапії. Показники оцінки в балах продемонстровано на рис. 2.

Як видно з рис. 2, найвищий показник знеболювальної дії препарату ¹⁵³Sm оксабіфору відмічався після 3-го курсу лікування і становив 3,5 проти 1,9 бала після 1-го курсу. Показник зріс на 45,7%, що склало достовірну різницю (р<0,05).

Результати порівняльного аналізу переносимості РФП, використовуваних для лікування пацієнтів з метастатичним ураженням кісток, наведені в табл. 2.

Примітка. * — різниця достовірна (р<0,05).

Одержані дані свідчать про те, що за бальною оцінкою найкраща переносимість характерна для ¹⁵³Sm і відповідає досягнутому рівню «хороша» за шкалою CTCNCA (v) 4.3. При використанні ⁸⁹Sr переносимість препарату була дещо нижчою, але достовірною, і не потребувала відміни препарату. Найгірша переносимість була властива для ³²Р, що лише наближалася до показника «задовільна». Разом з тим у 11 хворих відзначали побічні ефекти, які значно впливали на стан пацієнта і потребували коригувальних терапевтичних заходів. Рішення про відміну препарату не приймалося в жодному випадку.

Оцінка залежності переносимості препарату від кількості курсів радіонуклідної терапії проводилася у групі з використанням ¹⁵³Sm. Динаміку показників у балах наведено на рис. 3.

Як видно з рис. 3, переносимість РФП ¹⁵³Sm оксабіфору достовірно знижувалася зі збільшенням кількості курсів лікування.

З метою оцінки ефективності терапевтичного впливу ¹⁵³Sm оксабіфору за період постлікувального моніторингу визначалася частота появи вогнищ метастазів у кістки (прогресія). Аналіз проводився на основі порівняння кількості нових кісткових метастатичних вогнищ у групах спостереження, в одній з яких призначали ¹⁵³Sm оксабіфор, а в іншій — бісфосфонати (рис. 4).

30 пацієнтам з метастатичним ураженням кісток призначали комплексну терапію, першим етапом якої було радіонуклідне лікування за допомогою ¹⁵³Sm оксабіфору, а після ефективної консолідації дрібних метастатичних вогнищ проводилася дистанційна променева терапія залишкового солідного ураження. Результати моніторингу після комплексного лікування проілюстровано на рис. 5, 6.

Наводимо клінічний випадок консолідованого впливу на множинні кісткові метастази двох курсів лікування ¹⁵³Sm оксабіфором у пацієнта з раком РПЗ (рис. 7).

Після двох курсів лікування ¹⁵³Sm оксабіфором досягнуто ефекту знеболення та максимальної консолідації дрібних метастатичних вогнищ. Проведено контрольне сканування (рис. 8).

Завершальним етапом комплексного лікування був курс дистанційної променевої терапії.

Таким чином, ефективність радіонуклідної терапії при кісткових метастазах залежить від низки чинників, у першу чергу — від величин вогнищевих поглинутих доз, маси метастазів та їх радіорезистентності. Фіксація ¹⁵³Sm оксабіфору в кісткових метастазах реєструється, як правило, вже при першому проходженні болюса через судинне русло, що за рівнем накопичення РФП відображає ефективність курсу терапії. Повільне виведення РФП з кісткового вогнища створює достатньо високі вогнищеві поглинуті дози і є одним з факторів позитивного прогнозу щодо ефективності радіонуклідної терапії ¹⁵³Sm оксабіфором, що дозволяє оптимізувати подальше планування комплексного лікування.

ВИСНОВКИ

1. Доведено, що до лікування інтенсивність больового синдрому (відповідно до шкали ЛАКОМЕД) відповідала 7–9 балам у переважної більшості хворих. Після проведеної терапії ¹⁵³Sm інтенсивність болю становила 2–4 бали (р<0,05). Під час проведення дослідження переносимості ¹⁵³Sm за шкалою CTCNCA (v) 4.3 було виявлено, що вона відповідає 3 балам — «хороша» і потреби у відміні препарату не виникало.

2. Показано, що найбільш ефективним у лікуванні пацієнтів з кістковими метастазами за знеболювальною дією та переносимістю є ¹⁵³Sm оксабіфор (р<0,05) порівняно з ³²Р і ⁸⁹Sr.

3. При порівнянні ефективності комплексного лікування ураження кісткової системи за допомогою радіонуклідної та дистанційної променевої терапії доведено, що на етапі спостереження після лікування ¹⁵³Sm оксабіфором у 42,0% пацієнтів нових кісткових вогнищ за даними діагностичного сканування не виявляли. Водночас у групі хворих, яким після консолідації дрібних вогнищ ¹⁵³Sm оксабіфором проводилася дистанційна променева терапія, за період спостереження нові метастатичні вогнища не відмічали у 82,0%.

СПИСОК ВИКОРИСТАНої літератури

1. Fornetti, J., Welm, A. L., & Stewart, S. A. (2018). Understanding the bone in cancer metastasis. The Journal of Bone and Mineral Research, 33(12), 2099–2113. doi: 10.1002/jbmr.3618.

2. Liepe, K., & Kotzerke, J. (2007). A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nuclear Medicine Communications, 28(8), 623–630. doi: 10.1097/MNM.0b013e32825a6adc.

3. Wang, M., Xia, F., Wei, Y., & Wei, X. (2020). Molecular mechanisms and clinical management of cancer bone metastasis. Bone Research, 8, 30. doi: 10.1038/s41413-020-00105.

4. Turpin, A., Duterque-Coquillaud, M., & Vieillard, M. H. (2020). Bone metastasis: current state of play. Translational Oncology, 13(2), 308–320. doi: 10.1016/j.tranon.2019.10.012.

5. Луховицька, Н. І., Грушка, Г. В., Ткаченко, Г. І., Астап’єва, О. М., Савченко, А. С., Підченко, Н. С., & Боброва, В. М. (2016). Клінічна оцінка ефективності радіонуклідної терапії 153Sm-оксабіфору в онкологічних хворих із кістковими метастазами. Український радіологічний журнал, 24(2), 32–35.

6. Kitazawa, R., Haraguchi, R., Fukushima, M., & Kitazawa, S. (2018). Pathologic conditions of hard tissue: role of osteoclasts in osteolytic lesion. Histochemistry and Cell Biology, 149(4), 405–415. doi: 10.1007/s00418-018-1639-z.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code