Получено: 19.09.2020

Принято в печать: 1.10.2020

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.39-3.27393

Введение

Злокачественные новообразования представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему в практическом здравоохранении. В последние годы отмечается тенденция к неуклонному повышению показателей заболеваемости и смертности вследствие ряда их нозологических форм. Все силы онкологической службы направлены на раннее выявление и эффективное лечение данной тяжелой патологии. Основным подходом в достижении высоких результатов является использование хорошо зарекомендовавших себя методов, таких как оперативное вмешательство, химиотерапия и лучевая терапия, в схемах комбинированного, комплексного и многокомпонентного лечения. Вместе с тем, не стоит на месте медицинская наука, основной целью которой является поиск и разработка новых направлений оказания эффективной медицинской помощи пациентам с различными нозологическими формами предопухолевой патологии и заболеваний онкологического профиля. Одним из таковых является фотодинамическая терапия (ФДТ) — метод лечения, основанный на комбинированном применении специальных лекарственных средств — фотосенсибилизаторов (ФС) и лазерного излучения с определенной длинной волны [31]. Как свидетельствуют данные многочисленных клинических, в том числе и рандомизированных исследований, проведенных в ведущих научно-практических центрах стран Европы, Азии и США, метод ФДТ показал свою хорошую переносимость и высокую противоопухолевую эффективность в лечении ряда предопухолевых заболеваний и злокачественных новообразований [11].

Фотосенсибилизаторы

На данный момент при ФДТ применяются более 60 лекарственных средств, обладающих фотосенсибилизирующей активностью. Условно их подразделяют на 3 больших класса, а именно: производные порфиринов (гематопорфирина дериват, порфимер натрия и др.), производные хлоринов (димеглюмин хлорин е6, хлорин е6, мета-тетрагидроксифенилхлорин и др.) и синтетические производные красителей (гидроксиалюминия трисульфофталоцианин и др.) [10, 11]. К ФС первого поколения относят гематопорфирин и его производные. Первые шаги в применении гематопорфирина сделаны еще в начале XX в., начиная с сенсационного эксперимента F. Meyer-Betz. В дальнейшем исследователями разных стран ФС подвергался химической обработке и очистке от различных примесей и, в конце концов, представляет собой смесь мономеров, димеров и олигомеров и получил свое окончательное международное наименование «порфимер натрия». В течение последних лет внимание ученых привлекает синтез и разработка ФС второго поколения (хлорины, фталоцианины, порфирины и бактериохлорины), имеющих максимумы поглощения лазерного излучения в диапазоне волн 650 и более нанометров. В отличие от порфиринов и их производных хлорины хорошо адсорбируют свет в красной области спектра. Основные препараты данной группы получены путем модификации хлорофилла и химическим синтезом. Весьма перспективным направлением является разработка и применение ФС третьего поколения, получаемых путем связывания препаратов с молекулами других веществ, наночастицами и липосомами с целью увеличения селективности накопления фотосенсибилизирующих агентов в опухолевой ткани и повышения противоопухолевой эффективности лечения новообразований. Официально разрешенными для клинического применения Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) в США является ФС порфимер натрия, который активно используется для ФДТ у пациентов с пищеводом Баретта, раком легкого и пищевода. В ряде стран Европы Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) разрешен ФС мета-тетрагидроксифенилхлорин, применяющийся для ФДТ у пациентов со злокачественными новообразованиями головы и шеи. Эффективность многих ФС активно изучается в рамках всевозможных научных исследований. В странах СНГ, в ряде онкологических учреждений внедрен и активно применяется метод ФДТ с ФС хлоринового ряда (димеглюмин хлорин е6, хлорин е6) [8]. Для эффективного применения тех или иных ФС в клинической онкологии, они прежде всего должны соответствовать определенным требованиям, а именно: обладать химической чистотой, постоянным и неизменным составом и структурой, а также стабильностью в течение всего срока хранения, быстро и избирательно накапливаться в патологических тканях, иметь высокий квантовый выход синглетного кислорода и интенсивный максимум поглощения в красном и инфракрасном диапазонах спектра, обладать низкой фототоксичностью и, конечно же, отсутствием риска развития различных нежелательных реакций [8, 11].

Источники лазерного излучения для ФДТ

Важнейшим компонентом метода ФДТ являются источники лазерного излучения, которые подразделяются на широкополосные (лампы) и монохроматические (лазерные установки) [2, 9]. В клинической практике чаще всего эксплуатируются источники света с λ=600–900 нм, что связано с фактом сильного поглощения света эндогенными красителями при λ <600 нм, а для λ >900 нм энергетически невыгодным является образование синглетного кислорода, участвующего в фотохимических реакциях [3]. Для реализации сеансов ФДТ применяют источники, генерирующие излучение с λ, характерных для определенных классов ФС: для аминолевулиновой кислоты (5-АЛА) и ее производных ФС порфимер натрия — λ=630±5 нм, для хлориновых ФС — λ=660±10 нм. Все источники света можно подразделить на лазерные и нелазерные. К нелазерным относят ксеноновые, галогеновые, металогалоидные, ртутные и лампы, матрица которых состоит из светодиодов. Их использование осуществлялось до 80-х годов XX в. К основным их недостаткам можно отнести нестабильность в работе, крупногабаритность и большую массу, непродолжительный срок службы и эксплуатации (несколько сотен часов). Указанные недостатки серьезно сдерживали широкое применение этих источников света в клинической онкологии.

В дальнейшем более широкое распространение получили лазерные установки с накачкой ионным аргоновым лазером, генерирующие свет в ультрафиолетовом (λ=488 нм) и сине-зеленом диапазонах (λ=514 нм). При средней мощности накачки 20 Вт при эксплуатации обеспечивается средняя мощность 4–5 Вт перестраиваемого в диапазоне λ=600–650 нм излучения. Основными недостатками являются сложность в управлении и эксплуатации, громоздкость, низкий коэффициент полезного действия, высокая стоимость и незначительный срок службы.

В Российской Федерации активно использовался импульсный лазер на парах меди, генерирующий излучение при λ=510 и 578 нм. Обладая высоким коэффициентом полезного действия, данный тип лазера имеет ряд недостатков, а именно: необходимость водяного охлаждения, длительный временной интервал разогрева до начала активной эксплуатации и сложная конструкция излучателя и источника питания [4].

Использование лазеров на парах золота, генерирующих излучение при λ=628 нм с выходной мощностью до 5 Вт, имеет право на существование при сеансах ФДТ с 5-АЛА и производными гематопорфининов. Основным ограничением является незначительная глубина проникновения света в биологические ткани (до 3 мм).

Настоящим прорывом являлась разработка полупроводниковых лазеров, отличающихся относительной дешевизной, надежностью работы и длительным сроком активной эксплуатации (несколько тысяч часов). Среди серийно выпускаемых в настоящее время диодных лазеров можно найти устройство с длиной волны излучения, соответствующей максимуму поглощения любого класса ФС и с достаточной для применения в клинике мощностью [2].

Полупроводниковые лазеры являются первостепенными для применения в ФДТ. Аппараты на основе полупроводниковых лазеров просты в эксплуатации, компактны, надежны, долговечны и не требуют специального обслуживания. Использование световодов с сечением 200–400 мкм позволяет применять приборы данной группы для всех вариантов фотооблучения (поверхностное, внутритканевое, внутриполостное, с использованием эндоскопической техники). Немаловажным преимуществом является широкий спектральный диапазон — от синего до инфракрасного – от 400 до 1200 нм [4]. Перечисленные выше обстоятельства значительно расширяют возможности применения ФДТ в клинической онкологии (рис. 1).

Рис. 1. Основные источники лазерного излучения для фотодинамической терапии [13]

Ключевые механизмы ФДТ

В результате фотооблучения в опухолевой клетке начинаются фотохимические реакции. Молекула ФС, поглощая квант света, переходит из основного состояния в возбужденное. В дальнейшем инициируются фотохимические реакции I и II типов [7]. При фотохимических реакциях I типа молекулы ФС, поглощая квант света, переходят из основного состояния в синглетное и триплетное и вступают в реакцию с биологическим субстратом [17]. Результатом данного взаимодействия является появление промежуточных радикалов, вступающих в химическое взаимодействие с кислородом тканей, вследствие чего образуются продукты — активные формы кислорода, запускающих окислительный стресс. Наиболее токсичными продуктами окисления являются гидроксил-радикал и супероксид-анион [9]. Обладая высоким окислительным потенциалом, активные формы кислорода взаимодействуют с липидами мембран органелл опухолевой клетки, вызывая их дестабилизацию и последующее разрушение клетки в целом. При фотохимических реакциях II типа кислород тканей поглощает энергию возбужденного квантом света ФС с образованием высокотоксичного синглетного кислорода (1O2), который ответственен за окисление структур опухолевой клетки [18] (рис. 2).

Рис. 2. Фотохимические реакции I и II типов при фотодинамической терапии (диаграмма Яблонского) [18]

В результате всех перечисленных реакций, протекающих в опухолевой клетке, при фотооблучении возникают апоптоз, аутофагия и некроз [7, 11, 21, 22, 27] (рис. 3).

Рис. 3. Основные пути гибели опухолей при фотодинамической терапии [14]

Основным фактором, определяющим путь гибели опухолевой клетки, является целостность клеточной мембраны. При наличии дефектов данной структуры первостепенным является некроз, при отсутствии — апоптоз. В основе апоптотической гибели клетки лежит активация ферментов, ответственных за разрушение ее компонентов (липазы, нуклеазы, протеазы). Их инициация осуществляется каспазами 3, 6, 7, 8, 9, 10 и 12. Цепь взаимодействий приводит к повышению активности вышеперечисленных гидролитических ферментов, основными мишенями которых являются белки, участвующие в дезинтеграции цитоскелета, мембран, клеточных органелл, апоптотических телец; регуляторные белки цитоплазмы (адгезионная киназа, протеинкиназа MEEK1 и др.); белки цитоскелета (актин, фодрин); белки ядра, ответственные за фрагментацию ДНК (фактор фрагментации ДНК, ДНК-зависимая протеинкиназа и др.) [7, 6, 9]. Запуск каскада каспазных ферментов, ответственных за основные процессы, происходящие при апоптозе, происходит двумя путями. Во-первых, процесс гибели клетки начинается со связывания специальных лигандов (фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor-alfa — TNF-ɑ); fas-ligand (FasL); TNF-related apoptosis-inducting ligand (TRAIL) и др.) с мембранными рецепторами фактора некроза опухоли 1; Fas и TRAIL R. Результатом чего является последовательная активация каспаз 8, 3 и дальнейшее развитие апоптотической гибели клетки [6, 7]. Также инициация апоптоза возможна при получении соответствующих сигналов из внутриклеточных органелл. Так, при повреждении мембран митохондрий в цитоплазму высвобождаются специальные белки-активаторы апоптоза: цитохром С, SMAC-DIABLO, AIF, OMI-Htr и ряд других, каждый из которых играет важную роль в реализации клеточной гибели. Цитохром С, связываясь с белком цитоплазмы Apaf-1 и дезоксиаденинтрифосфатом, стимулируют цепь каспаз 3, 6, 7 и 9. Белки SMAC-DIABLO и OMI-Htr ингибируют активность apoptosis inhibitor factor, тем самым потенциируя активность апоптоза. Белки apoptosis inhibitor factor и эндонуклеаза G активируют ядерные нуклеазы, ответственные за фрагментацию ДНК [6, 7]. Из разрушенных лизосом в цитоплазму опухолевой клетки поступают протолитические белки — катепсины, функцией которых является активация каспазы 3 и белка Bid, стимулирующего выход цитохрома С из митохондрий с развитием митохондриального пути апоптоза. Результатом повреждения структур эндоплазматического ретикулума является высвобождение большого количества ионов Ca²⁺, стимулирующих фермент кальпаин, активирующий каспазы 3 и 12 [6, 7]. Ключевым звеном в развитии апоптотической гибели опухолевой клетки является активация каспазы 3, имеющая место как при первом, так и при втором путях запуска запрограммированной гибели клетки.

Вторым путем повреждения опухолевой клетки является некроз [6, 7, 11]. Его результатом является выраженное набухание митохондрий и эндоплазматического ретикулума, секвестрация цитоплазмы аутофагическими вакуолями, разрушение лизосом и выход содержащихся в них ферментов в цитоплазму, деградация цитоскелета и разрушение ядра. Финальным событием в данном процессе является разрыв плазматической мембраны, способствующий излиянию содержимого клетки в межклеточное пространство и индукции воспалительной реакции. Основополагающим моментом, запускающим некроз, является создание в цитоплазме повышенной концентрации ионов Ca2+ вследствие нарушения целостности мембран митохондрий и эндоплазматического ретикулума. В данном процессе принимают участие гидролитические ферменты (каспазы, эндонуклеаза G и катепсины), высвобождаемые из лизосом, а также Ca²⁺-зависимые протеазы — кальпаины [5, 6]. Описанные выше ионы активируют цистеиновые протеиназы — кальпаины — приводящие к разрушению лизосом и высвобождению лизосомальных ферментов (катепсины) с последующим запуском кальпаин-катепсинового пути развития некротической гибели опухолевой клетки.

Третьим механизмом повреждения опухолевой клетки при фотооблучении является аутофагия, в основе которой лежит образование в клетке большого количества аутофагосом, содержащих цитоплазму и компоненты клеточных органелл, слияние которых с лизосомами приводит к образованию комплексов (аутофаголизосомы), в которых и происходит переработка клеточных структур [6, 7, 11, 21]. Являясь достаточно медленным процессом, аутофагия управляется системой сигнальных белков, кодируемых семейством генов — autophagy-related genes. Рядом авторских коллективов экспериментальным путем подтверждена гибель опухолевых клеток вследствие развития аутофагии и последующего их разрушения [6, 7]. Оксидативный стресс, развивающийся вследствие фотохимических реакций в опухолевой клетке, вызывает аутофагию и возможную клеточную смерть. Согласно современным данным, аутофагия подразделяется на три типа: микроаутофагия, макроаутофагия и шаперон-зависимая аутофагия. Основной тип аутофагии — макроаутофагия, включающая этапы инициации, нуклеации, элонгации и слияния с лизосомой [21]. Измененные белки цитоплазмы, поврежденные митохондрии и эндоплазматический ретикулум транслоцируются к мембранам органелл благодаря образованию комплексов со специальными белками ULK 1/2, Atg13, Atg101 и FIP-200. На мембранах органелл, в первую очередь митохондрий и комплекса Гольджи, представленные белки формируют комплекс, дополнительно включающий белки Vps34, Beclin I, Vps15 и Atg14L, вокруг которого образуется внутренняя мембрана фагофоры. Формирование аутофагосомы с двойной мембраной происходит при непосредственном участии LC 3 II, образующегося в результате липолизации фосфатидилэтаноламином цитозольного белка LC 3, и комплекса белков Atg5–Atg12/Atg16L1. Последующее созревание аутофагосомы в аутофаголизосому осуществляется путем слияния с лизосомами с помощью белков Vps34, Beclin 1 и UV RAG [24]. В аутофаголизосоме происходит гидролитическая деградация измененных белков и дальнейшее высвобождение в цитоплазму питательных и энергоемких субстанций [28]. По мнению ряда авторов, при фотоиндуцированной реакции чаще всего имеет место макроаутофагия, в результате которой участок цитоплазмы с органеллами окружается мембранным компартментом, похожим на цистерну эндоплазматической сети, и ограничивается двумя мембранами. Таким образом формируются аутофагосомамы, которые в последующем сливаются с лизосомами, образуя аутофаголизосомы, функция которых — расщепление органелл опухолевой клетки.

Стоит отметить, что одну из ключевых ролей в реализации противоопухолевого ответа при ФДТ играет повреждение сосудистого русла опухоли [7, 11]. Общеизвестно, что фотооблучение опухолевой ткани приводит к нарушению целостности эндотелия кровеносных сосудов с последующей агрегацией тромбоцитов с образованием пристеночных или окклюзионных тромбов и развитием интерстициального отека. В дальнейшем инициируется вазоконстрикция и, как следствие, сосудистый стаз, приводящий к прекращению кровотока и гибели опухоли вследствие ишемического некроза. По мнению некоторых авторов, данные реакции в ответ на фотооблучение вызывают повреждение опухоли опосредованно и без реализации прямого цитотоксического влияния. Следует сообщить, что возникающая гипоксия может носить как временный (обратимый), так и необратимый характер. Данный факт связан с особенностями аккумуляции различных классов ФС в эндотелии. Так, ФС порфимер натрия в большей степени накапливается в нем в максимальной концентрации через 1 ч после введения, а некоторые производные хлорина е6 — через 24 ч. Фотоактивация ряда ФС ингибирует высвобождение NO из эндотелиоцитов, усиливая таким образом эффект вазоконстрикции: для некоторых ФС сосудистый коллапс носит длительный характер, а в ряде случаев после прекращения фотооблучения сенсибилизированной опухолевой ткани отмечается быстрое восстановление кровотока по причине выработки вазодилататоров (в том числе NO, простагландины, гистамин и др.) [6, 7, 9].

Еще одним из путей, ответственных за непрямое повреждение опухоли при ФДТ, являются иммунные реакции, развивающиеся в ответ на фотооблучение [9, 11, 23]. В ответ на лазерное воздействие на сенсибилизированную опухоль осуществляется захват опухолевого антигена дендритными клетками путем фагоцитоза апоптозных клеток, фрагментов некротизированных клеток и дальнейшее представление антигена в комплексе с внеклеточным белком HSP70, который образует прочные комплексы с антигенами цитоплазмы опухолевых клеток и связывается с рецепторами дендритных клеток, приводя к их активации. Зрелые дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, где они представляют опухолевые антигены в комплексе с молекулами класса I и II главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex — MHC), Т-лимфоцитам: CD8+, CD4+. Для дальнейшей активации Т-лимфоцитов требуется высвобождение цитокинов, играющих важную роль в определении типа иммунного ответа, следующего после представления антигена. Далее Т-хелперы проходят процесс дифференцировки на Th1, Th2 и некоторые другие подклассы. Клетки Th1 секретируют интерлейкин (interleukin — IL)-2, интерферон и фактор некроза опухоли и тем самым определяют развитие иммунного ответа. Клетки Th2 посредством секреции IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 отвечают за гуморальный иммунитет. Активированные CD8+ и CD4+ Т-лимфоциты мигрируют из лимфатических узлов к опухоли: так, клетки CD8+ уничтожают опухолевые клетки напрямую, а CD4+ действуют опосредованно через другие клетки иммунной системы (макрофаги) [7, 9, 11].

Основные аспекты применения ФДТ в клинической онкологии

Проанализировав и систематизировав существующий мировой опыт применения ФДТ у пациентов с различными онкологическими заболеваниями, можно заключить следующее. Данный метод может использоваться по радикальной программе при лечении предопухолевых заболеваний (лейкоплакии, дисплазии и др.) и начальных стадий злокачественных новообразований (рак кожных покровов и слизистых оболочек и др.), по паллиативным программам, основной целью которых является эффективное включение ФДТ в схемы комбинированного и комплексного лечения поздних стадий злокачественных новообразований (реканализация при раке пищевода, трахеи, бронхов) и по паллиативным программам, направленным на уменьшение объема опухолевого поражения и гемостаз в случае существования риска распада при далеко зашедших процессах (опухоли кожных покровов и слизистых оболочек) [11]. На основании данных результатов различных научных проектов можно прийти к выводу, что эффективность ФДТ доказана при локализации патологического процесса в практически каждой системе органов. Актуальными направлениями исследований в медицинских учреждениях онкологического профиля в США, Японии, Китае, Германии, Австрии, Российской Федерации является ФДТ предопухолевых заболеваний (актинический кератоз) и рака кожных покровов (базально-плоскоклеточный рак кожи), предопухолевых заболеваний полости рта, вульвы и шейки матки (лейкоплакии, дисплазии), злокачественных новообразований головы и шеи, легкого, пищевода, поджелудочной железы, злокачественных глиом и др. [11, 31].

Что же касается существующей ситуации в Республике Беларусь и странах СНГ, ФДТ с ФС внедрена и активно используется при раке кожи, внутрикожных метастазах меланомы, рака гортани, молочной железы и злокачественных опухолях головного мозга. В рамках научных исследований доказана высокая эффективность ФДТ при лечении предопухолевых заболеваний слизистых оболочек (лейкоплакии слизистых оболочек вульвы и полости рта, цервикальные интраэпителиальные неоплазии) и меланомы хориоидеи.

Возможность проведения ФДТ для каждого пациента оценивается в индивидуальном порядке и на основании локального статуса, анамнеза заболевания, предшествующего лечения и ряда других факторов. Ключевыми противопоказаниями для ФДТ является индивидуальная непереносимость ФС и его компонентов, отягощенный аллергоанамнез, а также сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, системная красная волчанка, кахексия и детский возраст.

Если говорить об этапах проведения сеанса ФДТ, то в первую очередь осуществляется инфузия раствора ФС (либо локальная аппликация) в дозировках согласно существующим инструкциям. Продолжительность инфузии (аппликации) ФС варьирует в определенных пределах и в среднем составляет 30–60 мин, после чего в зависимости от степени злокачественности процесса либо нозологической формы заболевания ФС в течение различных периодов времени: от 2–4 ч — для большинства хлориновых ФС до 24–72 часов — для порфириновых ФС, накапливается в патологически измененных тканях. Далее, по достижении максимальной концентрации, осуществляется фотооблучение с различными параметрами лазерного излучения. В дальнейшем, в течение 2–5 сут после ФДТ в области облучения развиваются реакции, приводящие к гибели патологических тканей и их отторжению в течение 3–8 нед. Сформировавшаяся раневая поверхность полностью эпителизируется либо замещается соединительно-тканным рубцом (рис. 4).

Рис. 4. Основные этапы проведения фотодинамической терапии: 1 — введение фотосенсибилизатора; 2 — распределение фотосенсибилизатора в организме; 3 — аккумуляция фотосенсибилизатора в опухоли; 4 — фотодинамическая терапия; 5 — регрессия опухоли

При проведении сеансов ФДТ, в определенном количестве наблюдений, возможно развитие умеренно-выраженных нежелательных реакций, которые легко купируются и не влияют на сроки лечения и госпитализации. К основным из них можно отнести кожную фототоксичность (зуд, гиперемия, конъюнктивит), которая возникает в период содержания в организме пациентов терапевтически эффективных концентраций ФС в случае нарушения светового режима, повышение температуры тела до +37,7–37,8 °С (редко), умеренный отек мягких тканей в зоне фотооблучения, временная гипо- или гиперпигментация (редко) и аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, крапивница (крайне редко). Все нежелательные реакции, связанные с системным введением ФС, указаны в инструкции по применению лекарственного средства [11].

Клиническое применение ФДТ в лечении предопухолевых заболеваний в гинекологии

ФДТ предопухолевых заболеваний вульвы. Значительное количество публикаций посвящено применению ФДТ с аппликационными формами ФС 5-АЛА в лечении предопухолевых заболеваний вульвы (вульварная интраэпителиальная неоплазия (ВИН), лейкоплакия, крауроз и др.) Результаты первого исследования, посвященного применению ФДТ с 5-АЛА в лечении ВИН, были опубликованы в 1998 г. в журнале «Lancet». P.L. Martin-Hirsh и соавторы сообщили об опыте лечения 18 пациенток. Фотооблучение осуществляли во фракционном режиме: на первом этапе — в экспозиционной дозе 50 Дж/см², на втором — 100 Дж/см². Однако при использовании дозы 50 Дж/см² частота ПР составила 20% (у 2 из 10), при 100 Дж/см² — 37,5% (у 3 из 8). В 89% наблюдений, вне зависимости от режимов ФДТ, отмечено стойкое купирование клинических симптомов заболевания [25].

В дальнейшем, после оптимизации подходов, в том числе и усовершенствования параметров фотооблучения, отмечено существенное улучшение результатов применения ФДТ с данным ФС. Так, M.K. Fehr и соавторы сообщили об опыте лечения 15 пациенток с ВИН II–III стадии методом ФДТ с 10% гелем 5-АЛА и фотооблучением в экспозиционной дозе 120 Дж/см² (λ=635 нм). Лечение было проведено без анестезии. В контрольных группах пациентки получали лечение методами лазерной вапоризации (n=30) и хирургической эксцизии (n=27). При контрольном наблюдении через 2 мес после ФДТ частота полных регрессий (ПР) составила 73,3%. Вместе с тем при контроле через 12 мес частота ПР статистически значимо не различалась в основных и обеих контрольных группах (p<0,05) [19].

Более актуальным направлением исследований в этом области является применение инъекционных форм ФС для ФДТ патологически измененных тканей вульвы. Основными из них являются производные гематопорфирина деривата и хлоринов. Так, M.C. Choi и соавторы представили опыт применения ФДТ с российским аналогом гематопорфирина деривата в лечении 7 пациенток с ВИН II–III стадии. Через 48 ч после внутривенного введения ФС в дозе 2 мг/кг было произведено фотооблучение в экспозиционной дозе 150 Дж/см². При контроле через 12 мес после проведенного лечения частота ПР, подтвержденных гистологически, составила 85%. Вместе с тем стоит отметить, что у каждого второго пациента после лечения был отмечен болевой синдром и симптомы кожной фототоксичности [16]. По данным, S.M. Campbell и соавторов, опубликовавших результаты применения ФДТ с хлориновым ФС мета-тетрагидроксифенилхлорином в лечении 6 пациенток с ВИН II–III стадии, отмечены обнадеживающие данные. Через 96 ч после внутривенного введения ФС в дозе 0,1 мг произво­дили фотооблучение патологически измененных тканей в экспозиционной дозе 10 Дж/см² (λ=652 нм). Авторы сообщили, что сеанс сопровождался минимально выраженным болевым синдромом. Вместе с тем у 2 пациенток было отмечено значительное усиление боли в зоне фотооблучения в течение 2 нед после проведенного лечения. При контроле через 6 мес у 2 из 6 пациенток отмечен локальный рецидив, что потребовало проведение повторного сеанса ФДТ. При контрольном наблюдении в отдаленные сроки (через 24 мес после ФДТ) клинических и гистологических симптомов заболевания выявлено не было [30].

В работе белорусских ученых оценена эффективность применения ФДТ с инъекционной формой ФС — тринатриевой солью хлорина е6 с повидоном в дозах от 1,8 до 2,5 мг/кг. В исследование было включено 50 пациенток с верифицированным диагнозом «лейкоплакия вульвы». Фотооблучение патологических очагов осуществляли через 2,5–3 ч после внутривенного введения ФС в экспозиционных дозах от 30 до 100 Дж/см² с плотностью мощности излучения 0,1–0,17 мВт/см² (λ=660±5 нм). Нежелательных реакций после введения ФС и дальнейшего облучения зарегистрировано не было. ПР пролеченных патологических очагов отмечена в 100% случаев при контрольном наблюдении через 1 месяц после проведенного лечения. При контрольном наблюдении через 3 месяца у 4 пациенток выявлены локальные очаги продолженного роста опухоли, которые были успешно пролечены с помощью повторного курса ФДТ. Частота ПР составила 92%, частичных — 8%. Полученные результаты позволяют судить о возможности применения ФДТ в лечении пациенток с лейкоплакией вульвы с сохранением целостности органа при получении удовлетворительного функционального и косметического результата [1].

В исследовании В.В. Дунаевской (Национальный институт рака, Киев, Украина) представлен первый опыт применения метода ФДТ в лечении 10 пациенток с верифицированным диагнозом ВИН II–III стадии. В качестве ФС использовали инъекционную форму белорусского ФС — тринатриевой соли хлорина е6 с повидоном, который вводился однократно в дозах от 1 до 2,5 мг/кг. Сеанс ФДТ проводили через 3–4 ч после окончания инфузии ФС с использованием коагулятора лазерного универсального «Лика-хирург» («Фотоника Плюс», Украина, λ=660 нм) в экспозиционных дозах света от 100 до 150 Дж/см² с мощностью 0,4 Вт. Продолжительность сеансов зависела от степени распространенности патологических очагов и составляла 10–25 мин в зависимости от количества полей облучения. В зону фотооблучения включали нормальные ткани вульвы с отступом от краев зоны поражения не менее 5 мм. Во всех наблюдениях симптомов кожной фототоксичности (зуд, гиперемия открытых участков кожных покровов, отек мягких тканей лица) не зарегистрировано. В течение всего периода внутривенной инфузии ФС и времени до проведения сеанса ФДТ общее состояние пациентов было удовлетворительным. Аллергических реакций, которые сопровождались выраженными нарушениями функции жизненно важных органов (отек Квинке, крапивница, снижение артериаль­ного давления, бронхоспазм), не зафиксировано. Несмотря на проведенную до сеанса ФДТ премедикацию, у пациенток отмечался умеренно выраженный болевой синдром. В течение 1–5 сут после проведенного лечения отмечено начало формирования зоны фотохимического некроза темно-коричневого или черного цвета. В срок наблюдения 3 и 6 мес у всех пациен­ток отмечена ремиссия клинических симптомов заболевания (зуд в области вульвы) в пролеченных патологических очагах. Стоит отметить, что недостаточная эффективность применения ФДТ в 3 случаях связана с использованием субтерапевтических доз ФС (1 мг/кг). В связи с этим у указанных пациентов зарегистрировано отсутствие эффекта проведенного лечения либо частичная регрессия патологических очагов. Применение терапевтических доз ФС и экспозиционных доз фотооблучения 130 и более Дж/см² позволило достигнуть как клинических, так и морфологических ПР через 3 и 6 мес после проведенного лечения. При контрольном наблюдении через 3 мес у пациентов с ВИН II стадии: клинические ПР зарегистрированы в 40% наблюдений (n=2), частичные регрессии — в 40% (n=2) и отсутствие эффекта в 20% наблюдений (n=1). Морфологические ПР — 60% (n=3), отсутствие эффекта — 40% (n=2). Наличие частичной регрессии и отсутствие эффекта связано с применением субтерапевтической дозы ФС. При контрольном исследовании через 6 мес у пациентов с ВИН II стадии: клинические ПР зарегистрированы в 60% наблюдений (n=3), частичные регрессии — в 20% (n=1), отсутствие эффекта — 20% (n=1); морфологические ПР — у 60% (n=3), отсутствие эффекта — у 40% (n=2). У 2 пациенток со смешанной формой дистрофии вульвы в сроки 3 и 6 мес отмечены как клинические, так и морфологические ПР (при использовании дозы ФС 2,5 мг/кг и экспозиционных доз света 100 Дж/см². У 1 пациентки в указанные сроки отмечена частичная регрессия в связи с распространенностью патологического процесса и использованием субтерапевтической дозы ФС (1 мг/кг). У 2 пациенток с раком вульвы in situ в сроки 3 и 6 мес отмечены как клинические, так морфологические ПР (при использовании дозы ФС 2,5 мг/кг и экспозиционных доз света 130150 Дж/см²).

ФДТ предопухолевых заболеваний шейки матки. Важными преимуществами ФДТ по сравнению с традиционными методами лечения предопухолевых заболеваний шейки матки, в частности цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН), являются селективность воздействия, возможность совмещения лечебных и диагностических опций, отсутствие риска возникновения серьезных нежелательных реакций, характерных для хирургического вмешательства, относительная дешевизна применения метода и возможность его многократного повторения. Выбор щадящего и органосохраняющего метода ФДТ у молодых женщин с ЦИН различной степени обусловлен стремлением обеспечить высокий процент излеченных пациенток с целью предупреждения рецидивов заболевания и перехода в более выраженный патологический процесс, с сохранением менструальной и репродуктивной функций, что важно для женщин, планирующих роды.

В большинстве случаев наиболее высокая эффективность достигается при системном (внутривенном) введении ФС, использование же аппликационных форм 5-АЛА (растворы, гели и мази) не приводит к достижению высокой частоты ПР. Полученные результаты свидетельствуют о хорошей переносимости метода (отсутствие серьезных нежелательных реакций) и достаточно высокой эффективности применения ФДТ (частота ПР варьирует от 30–67% в случае использования аппликационных форм 5-АЛА и от 90–98,1% при использовании гематопорфириновых и хлориновых производных [12, 15, 26, 29].

Так, A. Barnett и соавторы сообщили о низкой эффективности ФДТ с 3% гелем 5-АЛА у 25 пациенток с ЦИН I–II стадии, включенных в двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование (12 пациентов в основной группе, 13 — в контрольной группе — получали лечение гелем, не содержащим 5-АЛА). Фотооблучение патологических очагов шейки матки производилось через 4 ч после локального применения геля 5-АЛА в экспозиционной дозе 100 Дж/см² с плотностью мощности излучения 100 мВт/см² (λ=635 нм). Частота ПР в основной группе составила 33%, в контрольной — 31%. Авторы не получили статистических различий в результате лечения с плацебо-контролем (р>0,05) [12].

P. Soergel и соавторы сообщили о собственном опыте применения ФДТ с гелевой формой ФС гексаминолевулинат (термогель) в лечении 24 пациенток с ЦИН I–III стадии. Фотооблучение шейки матки и цервикального канала осуществляли через 3–5 ч после нанесения геля, используя лазер с λ=633 нм. Серьезных нежелательных реакций после проведенного лечения отмечено не было. При контрольном наблюдении через 6 мес частота ПР составила 63%. У пациенток отмечена длительная 6-месячная ремиссия вируса папилломы человека (ВПЧ): при ЦИН I стадии — 71%, ЦИН II стадии — 50% и ЦИН III стадии — 71% [29].

M.C. Choi и соавторы исследовали эффективность применения ФДТ в комбинации с электрохирургической эксцизией и конизацией у 73 пациенток с ЦИН II–III стадии. Фотооблучение проводили через 48 ч после внутривенного введения ФС порфимер натрия в дозе 2 мг/кг, используя лазер с λ=630 нм. Частота ПР в течение 12-месячного срока наблюдения составила 98,1%. Эрадикация ВПЧ в сроки контрольных наблюдений 3 и 12 мес была достигнута в 89,8 и 87% соответственно. Частота нежелательных реакций (кожная фототоксичность, стеноз цервикального канала) составила 13,6% [15].

Y.K. Park и соавторы представили опыт лечения 19 пациенток с ЦИН II–IIIстадии методом ФДТ с инъекционной формой ФС — производного порфимера натрия (2 мг/кг) и фотофрина II (2 мг/кг). Фотооблучение осуществляли через 48 ч после введения ФС в световой дозе 240 Дж/см² (λ=630 нм). Из отмеченных нежелательных реакций авторы сообщили о кожной фототоксичности и умеренно выраженном болевом синдроме, имеющим место во время проведения сеанса ФДТ. Частота ПР составила 91% [26].

Yu.P. Istomin и соавторы представили опыт применения ФДТ с инъекционной формой белорусского ФС хлоринового ряда у 112 пациенток с ЦИН II–III стадии. Фотооблучение шейки матки и цервикального канала производили, используя световые дозы 100–150 Дж/см² (λ=660±5 нм) через 2,5–3 ч после­ окончания инфузии ФС. Серьезных нежелательных реакций вследствие проведенного лечения выявлено не было и, тем не менее, у нескольких пациентов отмечен дискомфорт, умеренно выраженный болевой синдром и выделения из влагалища при фотооблучении. По данным авторов, частота ПР, зафиксированных через 3 мес после проведенного лечения, составила 92,8%, а полная эрадикация ВПЧ отмечена в 53,4% наблюдений [20].

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о том, что метод ФДТ является хорошо переносимой и достаточно эффективной опцией в лечении пациентов с различными нозологическими формами предопухолевых заболеваний (слизистые полости рта, вульвы, шейки матки и др.) и злокачественных новообразований (злокачественные опухоли головы и шеи, рак кожи, легкого, пищевода, поджелудочной железы, глиальные опухоли головного мозга и др.). В ряде крупных научно-исследовательских центров США, Европы и Азии реализуются крупные исследования, направленные на изучение возможностей расширения спектра показаний к применению ФДТ в клинической онкологии. На данный момент опубликованы результаты ряда исследований, показывающих положительные аспекты применения ФДТ с различными классами фотосенсибилизирующих агентов (5-АЛА и ее производные, гематопорфирина дериват и его производные, хлорины и их производные) [8, 9, 11].

ФДТ может использоваться по радикальной программе при лечении предопухолевых заболеваний (лейкоплакии, дисплазии и др.) и начальных стадий злокачественных новообразований (рак кожных покровов и слизистых оболочек и др.), по паллиативным программам, основной целью которых является эффективное включение ФДТ в схемы комбинированного и комплексного лечения поздних стадий злокачественных новообразований (реканализация при раке пищевода, трахеи, бронхов) и по паллиативным программам, направленным на уменьшение объема опухолевого поражения и гемостаз в случае наличия риска распада при далеко зашедших процессах (опухоли кожных покровов и слизистых оболочек) [8, 9, 11]. Основными преимуществами ФДТ по сравнению с традиционными подходами в лечении заболеваний онкологического профиля являются:

• незначительная токсичность для окружающих нормальных тканей в связи с избирательным накоплением ФС в патологически измененных тканях;
• минимальный риск возникновения выраженного болевого синдрома;
• отсутствие механизмов первичной и приобретенной резистентности;
• возможность амбулаторного проведения процедуры;
• возможность комбинации с другими методами лечебного воздействия;
• отсутствие лимитирующих кумулятивных доз ФС и лазерного излучения;
• удобство применения при множественном характере поражения;
• хорошие косметические результаты;
• возможность реализации органосохраняющих методов лечения.

Список использованной литературы

• 1. Артемьева, Т. П., & Церковский, Д. А. (2018). Фотодинамическая терапия при лейкоплакии вульвы. Biomedical Photonics, 7(4),4–10. https://doi.org/10.24931/2413-9432-2018-7-4-4-10.
• 2. Истомин, Ю. П., Артемьева, Т. П., & Церковский, Д. А. (2016). Фотодинамическая терапия в клинической онкологии: основные исторические аспекты и этапы становления метода. Здравоохранение. Healthcare, 11, 37–46.
• 3. Санарова, Е. В., Ланцова, А. В., Дмитриева, М. В., & Смирнова, З. С. (2014). Фотодинамическая терапия — способ повышения селективности и эффективности лечения опухолей. Российский биотерапевтический журнал, 13(3),109–118.
• 4. Странадко, Е. Ф., Армичев, А. В., & Гейниц, А. В. (2011). Источники света для фотодинамической терапии. Лазерная медицина, 15(3), 63–69.
• 5. Судаков, Н. П., Никифоров, С. Б., Константинов, Ю. М., & Лепехова, С. А. (2007). Роль митохондрий в реализации механизмов программированной гибели клеток. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, 1, 103–107.
• 6. Узденский, А. Б. (2010). Клеточно-молекулярные механизмы фотодинамической терапии. Санкт-Петербург: Наука.
• 7. Церковский, Д. А., & Истомин, Ю. П. (2016). Фотодинамическая терапия: основные механизмы повреждения опухоли. Онкологический журнал, 10(3), 94–105.
• 8. Церковский, Д. А., Протопович, Е. Л., & Ступак, Д. С. (2019). Основные аспекты применения фотосенсибилизирующих агентов в фотодинамической терапии. Онкологический журнал, 13(2), 79–99.
• 9. Abder-Kader, M. H. (2014). Photodynamic therapy. From theory to application. Berlin, Heidelberg: Springer.
• 10. Abrahamse, H., & Hamblin, M. R. (2016). New photosensitizers for photodynamic therapy. Biochemical Journal, 473(4), 347–364. doi: 10.1042/BJ20150942.
• 11. Agostinis, P., Berg, K., Cengel, K. A., Foster, T. H., Girotti, A. W., Gollnick, S. O., …, Golab, J. (2011). Photodynamic therapy of cancer: an update. CA Cancer Journal for Clinicians, 61(4), 250–281. doi: 10.3322/caac.20114.
• 12. Barnett, A. A., Haller, J. C., Cairnduff, F., Lane, G., Brown, S. B., & Roberts, D. J. (2003). A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of photodynamic therapy using 5-aminolaevulinic acid for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. International Journal of Cancer, 103(6), 829–832. doi: 10.1002/ijc.10888.
• 13. Bastogne, T., & Bonneau, S. (2017). Photodynamic therapies of high-grade gliomas: from theory to clinical perspectives. Retrived from https://hal.archives-ouvertes.fr/tel-01806848/document.
• 14. Castano, A. P., Mroz, P. & Hamblin, M. R. (2006). Photodynamic therapy and anti-tumour immunity. Nature Reviews Cancer, 6, 535–545. Retrived from https://www.nature.com/articles/nrc1894.
• 15. Choi, M. C., Jung, S. G., Park, H., Lee, S. Y., Lee, C., Hwang, Y. Y., & Kim, S. J. 9 (2013). Photodynamic therapy for management of cervical intraepithelial neoplasia II and III in young patients and obstetric outcomes. Lasers in Surgery and Medicine, 45(9),564-572. doi: 10.1002/lsm.22187.
• 16. Choi, M. C., Kim, M. S., Lee, G. H., Jung, S. G., & Park, H. (2015). Photodynamic therapy for premalignant lesions of the vulva and vagina: A long-term follow-up study. Lasers in Surgery and Medicine, 47(7), 566–570. doi: 10.1002/lsm.22384.
• 17. Girotti, A. (1990). Photodynamic lipid peroxidation in biological systems. Journal of Photochemistry and Photobiology, 51, 497–509. doi: 10.1111/j.1751-1097.1990.tb01744.x.
• 18. Gomer, C. J. (2010). Photodynamic therapy. Methods and protocols, New York: Humana Press.
• 19. Grimes, C., Cunningham, C., Lee, M., & Murina, A. (2016). Use of topical imiquimod in the treatment of VIN: a case report and review of the literature. International Journal of Women’s Dermatology, 2(1), 35–38. doi: 10.1016/j.ijwd.2015.12.007.
• 20. Istomin, Y. P., Lapzevich, T. P., Chalau, V. N., Shliakhtsin, S. V., & Trukhachova, T. V. (2010). Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia grades II and III with Photolon. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 7(3),144–151. doi: 10.1016/j.pdpdt.2010.06.005.
• 21. Kessel, D. (2019). Apoptosis, paraptosis and autophagy: Death and survival pathways associated with photodynamic therapy. Photochemistry and Photobiology, 95,119–125. doi: 10.1111/php.12952.
• 22. Kessel, D., & Oleinick, N. L. (2018). Cell death pathways associated with photodynamic therapy. Photochemistry and Photobiology, 94, 213–218. doi: 10.1111/php.12857.
• 23. Kubiak, M., Łysenko, L., Gerber, H., & Nowak, R. (2016). Cell reactions and immune responses to photodynamic therapy in oncology. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 70, 735–742. doi: 10.5604/17322693.1208196.
• 24. Liu, G., Bi, Y., Wang, R., & Wang X. J. (2013). Self-eating and self-defense: autophagy controls innate immunity and adaptive immunity. Journal of Leukocyte Biology, 93(4), 511–519. doi: 10.1189/jlb.0812389.
• 25. Martin-Hirsch, P. L., Whitehurst, C., Buckley, C. H., Moore, J. V., & Kitchener, H. C. (1998). Photodynamic treatment for lower genital tract intraepithelial neoplasia. Lancet, 351,1403. doi: 10.1016/s0140-6736(98)24019-0.
• 26. Park, Y. K., & Park, C. H.(2016). Clinical efficacy of photodynamic therapy. Obstetrics & Gynecology Science, 59(6), 479–488. DOI:10.5468/ogs.2016.59.6.479.
• 27. Rapozzi, V.,& Jori, G. (2015). Resistance to photodynamic therapy in cancer. Switzerland: Springer.
• 28. Rubinsztein, D. C., Marino, G., & Kroemer, G. (2011). Autophagy and aging. Cell, 146(5), 682–695. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.030.
• 29. Soergel, P., Wang, X., Stepp, H., Hertel, H., & Hillemanns, P. (2008). Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia with hexaminolevulinate. Lasers in Surgery and Medicine, 40(9), 611–615. doi: 10.1002/lsm.20686.
• 30. van Straten, D., Mashayekhi, V., de Bruijn, H. S., Oliveira, S., & Robinson, D. J. (2017). Oncologic photodynamic therapy: basic principles, current clinical status and future directions. Cancers (Basel), 9(2), 19. doi: 10.3390/cancers9020019.
• 31. Yanovsky, R. L., Bartenstein, D. W., Rogers, G. S., Isakoff, S. J., & Chen, S. T. (2019). Photodynamic therapy for solid tumors: A review of the literature. Photodermatol. Photoimmunol. Photomed, 35(5), 295–303. doi: 10.1111/phpp.12489.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code