DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.39-3.27391

Одержано: 9.10.2020

Прийнято до друку: 10.11.2020

Вступ

Уротеліальний рак є достатньо агресивним захворюванням та в структурі онкологічних хвороб посідає 4-те місце за поширеністю серед чоловічого населення. Карциноми верхніх сечовивідних шляхів (KВСШ) становлять близько 10% випадків новоутворень нирок та 5% — серед уротеліальних пухлин [8, 10]. Вкрай мало виражена клінічна картина досить часто призводить до виявлення патології на пізніх стадіях. Близько 60–80% випадків на момент встановлення діагнозу характеризуються інвазивним мультифокальним ростом, у 25% пацієнтів діагностується регіонарне метастазування, у 17–50% — конкомітантне ураження сечового міхура [11, 12].

Незважаючи на розвиток методів обстеження, специфічність анатомо-функціональних змін під час даної нозології, недостатність адекватних стадіювання та селекції призводять до високого рівня нефроуретеректомій у пацієнтів з KВСШ. Затримка виявлення та початку лікування впливає на кінцевий онкологічний результат [1].

Лікування КВСШ різко змінилося протягом останніх двох десятиріч завдяки технічним досягненням та кращому розумінню його патогенезу, що лежить в основі клінічного перебігу цього захворювання [9].

Малоінвазивні органозберігаючі ендоскопічні втручання не показали очікуваних результатів в питаннях підвищення безрецидивної та загальної виживаності [12, 15]. Крім того, ендоскопічні методи мають технічні обмеження та згідно з рекомендаціями Європейської асоціації урологів (European Association of Urology — EAU) можуть бути виконані при пухлинах, менших за 2 см, у разі відсутності низькодиференційованої пухлини за даними цитологічного дослідження сечі та неівазивного росту згідно з даними томографії. Відповідно до клінічних даних при інвазивних та місцево-поширених пухлинах, органозберігаюча тактика зазвичай показана за наявності єдиної нирки або білатеральних ураженнях. Радикальна нефроуретеректомія (РНУЕ) з висіченням іпсилатерального вічка сечоводу залишається золотим стандартом лікування [7, 10, 15].

У пацієнтів з клінічно локалізованими формами КВСШ на момент виконання радикальної нефроуретеректомії досить часто відмічають прогресування хвороби та в подальшому вони помирають від метастазування хвороби [13, 15]. До статистично значущих факторів, що впливають на прогноз захворювання та дозволяють визначити тактику лікування, належать лише стадія та рівень диференціації пухлини [13, 16]. Достовірність результатів клінічних досліджень обмежена малою вибіркою пацієнтів, що пов’язано з низькою частотою нозології в популяції.

Аналіз даних мультицентрових досліджень довів однакову ефективність впливу на канцер-специфічну виживаність сегментарної резекції ураженої частини сечоводу в порівнянні з РНУЕ [4]. Проте органозбереження у обраної категорії пацієнтів забезпечувало нижчий рівень локального контролю над захворюванням. Клінічні дані продемонстрували високий рівень залежності між нефректомією та розвитком хронічної ниркової недостатності та підвищенням кардіоваскулярних ризиків [2, 3]. РНУЕ суттєво знижує рівень клубочкової фільтрації, особливо у пацієнтів старшої вікової групи, і як наслідок, лише у 20% випадків після органовиносних втручань, є вищою за 60 мл/хв, що значно обмежує ймовірність проведення в подальшому хіміотерапії на основі цисплатину [5].

Доведеним фактом є позитивний вплив хіміотерапії на основі цисплатину на результати лікування онкопатології. Так, неоад’ювантна хіміотерапія покращувала виживаність пацієнтів з інвазивним та місцево-поширеними формами КВСШ на 30%. Проведення вказаного лікування на доопераційному етапі було можливим завдяки задовільним показникам функції нирок та обмежувалося у післяопераційний період [11].

Виходячи з вищевикладеного, можна констатувати, що радикальна РНУЕ, стандарт лікування КВСШ, призводить до погіршення функції нирок. Втрата функції нирок знижує можливість проведення системної хіміотерапії і погіршує показники виживаності.

Анатомічне розміщення уротеліальних утворень у чашечках нирки вважається хірургічно складною локалізацією. Виконання органозберігаючого лікування при інвазивних уротеліальних карциномах у цій точці, згідно з даними літератури, обмежене окремими клінічними випадками та його віддалені функціональні і онкологічні результати є невивченими.

Метою роботи було визначення онкологічної та функціональ­ної ефективності виконання резекції чашечок нирки при інвазивних КВСШ.

Матеріали та методи

Після проведення ретроспективного аналізу медичної документації 125 пацієнтів з КВСШ, яким було проведено хірургічне лікування у відділенні пластичної та реконструктивної онкоурології на базі Національного інституту раку з 2008 до 2020 р., виділено групу з 10 пацієнтів з пухлинами чашечок нирки, що належали до прогностичної групи високого ризику та підлягали органозберігаючому підходу.

Всім обраним хворим проведено комплексне обстеження, що включало комп’ютерну або магнітно-резонансну томографію, цистоскопію з уретероскопією та біопсією новоутворення, цитологічне дослідження сечі та динамічну реносцинтиграфію. Місцево-поширений характер росту пухлини був критерієм виключення з дослідження.

Оцінка соматичного статусу проводилася на основі коморбідного індексу Чарльсона та ECOG-статусу [14]. Післяопераційні ускладнення характеризувалися з використанням шкали Clavien — Dindo [6]. Онкологічні результати оцінювалися через кожні 3 міс протягом 2 років після хірургічного лікування та обов’язково включали комп’ютерну томографію з екскреторною фазою, цистоскопію та цитологічне дослідження сечі. Оцінка загальної та клубочкової фільтрації унілатеральної нирки проводилася на основі даних динамічної реносцинтиграфії та формули Кокрофта — Голта до оперативного втручання, через 3 та 12 міс після хірургічного лікування. Відсоток залишкової паренхіми нирки визначався перед оперативним втручанням на основі підрахунків згідно з даними комп’ютерної томографії за оригінальною методикою відділу.

Враховуючи невелику вибірку пацієнтів, статистична оцінка клінічних результатів групи проводилася на основі точного тесту Фішера.

Результати

Період спостереження за пацієнтами коливався в межах від 3 до 107 міс та в середньому становив 35 міс. Середній вік хворих — 59 років. Демографічні показники пацієнтів групи підсумовано в табл. 1.

Tаблиця 1. Демографічні показники пацієнтів

Усі пацієнти підлягали ендоскопічній верифікації діагнозу та визначенню меж ураження на доопераційному етапі. Клініко-морфологічні характеристики пухлин представлені в табл. 1. При уретероцистоскопії даних про конкомітантне ураження сечоводу та сечового міхура не отримано у жодного пацієнта. У 4 пацієнтів на доопераційному етапі отримано позитивні результати цитологічного дослідження сечі. Розмір пухлини коливався в межах від 2,3 до 6,6 см (у середньому 4,3 см).

У одному випадку у пацієнта діагностовано двобічні пухлини нирок та двобічний гідронефроз, що потребував корекції у вигляді пластики мисково-сечовідного сегмента. Пацієнту було встановлено двобічні нефростоми та проведено 3 курси неоад’ювантної хіміотерапії на основі гемцитабіну та цисплатину, на фоні чого отримано регресію пухлин з обох боків: зліва 66% за Критеріями оцінки відповіді солідних пухлин (Response evaluation criteria in solid tumours — RECIST) (з 62 мм до 21 мм), справа — 31% (з 41мм до 27мм), що дозволило провести успішну двохетапну резекцію нирок.

Середній час оперативного втручання для групи становив 238±36 хв (коливався в межах 186–269). Переважна більшість пацієнтів (9 з 10) підлягали оперативному втручанню без використання центральної ішемії. Інтраопераційно після мобілізації нирки з метою уточнення меж резекції проводилося розсічення ниркової миски, через яку заводився гнучкий уретеропієлоскоп та під візуальним контролем проводилося остаточне планування лінії резекції. Крововтрата в середньому становила 400 мл (коливалася в межах 150–850 мл). Тривалість перебування в стаціонарі в післяопераційний період становила 6,3±1,8 доби(коливалася в межах 3–9 днів). У 4 з 9 пацієнтів в післяопераційний період відмічено ускладнення з медіанним показником за шкалою Clavien — Dindo 1,5 (коливався в межах 1–2), що були успішно проліковані консервативно. Жоден із хворих не підлягав повторній госпіталізації в 90-денний період після виписки зі стаціонару.

У всіх пацієнтів згідно з даними патоморфологічного дослідження було верифіковано уротеліальну карциному, котра у одного хворого була високодиференційованою (G1), у 5 — помірно- (G2) та у 3 — низькодиференційованою (G3). У жодного хворого не було виявлено клінічних даних про рак in situ на візуально неуражених ділянках видаленого сегменту верхніх сечовивідних шляхів. Регіонарна лімфаденектомія не проводилася у жодного хворого, враховуючи відсутність збільшених лімфатичних вузлів. У 2 хворих під час оцінки виявлено морфологічні дані, що свідчили про ангіо-лімфатичну інвазію. Клініко-морфологічні дані систематизовано в табл. 2.

Tаблиця 2. Клініко-морфологічні характеристики пухлин

Середній відсоток збереженої паренхіми становив 64%. Жоден пацієнт, враховуючи збереження обох нирок, не потребував системного гемодіалізу в післяопераційний період. Функціональні характеристики нирок на боці ураження та клубочкової фільтрації представлені в табл. 3. Задовільні показники загальної клубочкової фільтрації дозволили більш широко проводити ад’ювантну хіміотерапію на основі цисплатину у післяопераційний період (див. табл. 3). Функція ураженої нирки через 1 рік після оперативного втручання в середньому становила 17 мл/хв. Варто відмітити, що центральна ішемія на етапі видалення препарату фактично використовувалася лише в 1 випадку, що у тому числі було спрямовано на максимальне збереження пошкодженої функції нирок. Під час аналізу за допомогою точного тесту Фішера не виявлено статистично достовірної залежності між залишковою паренхімою та показниками унілатеральної клубочкової фільтрації (р=0,173) або рівнем післяопераційного креатиніну (р=0,163).

Tаблиця 3. Функціональні результати резекції нирки при уротеліальному раку високого ризику

Онкологічні результати представлено в табл. 4. У одному (10%) випадку відмічено локальний рецидив захворювання, що потребував радикальної нефроуретеректомії та системної терапії у зв’язку з прогресуванням захворювання з утворенням метастазів. У 2 випадках під час контрольного обстеження відмічено рецидив захворювання в сечовому міхурі впродовж 6-місячного періоду після основного етапу лікування. Це слугувало причиною для виконання трансуретральної резекції та внутрішньоміхурової хіміотерапії. У подальшому даних про рецидив захворювання у обраних хворих не відмічено. Під час аналізу супутньої патології не виявлено зростання ECOG-статусу та індексу Чарльстона впродовж 1 року спостереження. З метою профілактики рецидиву 7 пацієнтам проведено 3 курси ад’ювантної поліхіміотерапії за схемою гемцитабін — цисплатин у стандартних дозуваннях. Відтак у досліджуваній групі лише у 1 (10%) пацієнта зафіксовано прогресування на фоні лікування та смерть внаслідок метастазування хвороби.

Tаблиця 4. Онкологічні результати резекції нирки при уротеліальному раку високого ризику

Згідно зі статистичним аналізом за Фішером, ризик локального рецидиву в сечовій системі не залежав від розміру пухлини (p=0.932) або її морфологічної будови (p=1,0).

Обговорення

Досвід, отриманий під час виконання органозберігаючих оперативних втручань при лікуванні КВСШ, що уражують чашечки нирки, свідчить на користь перспективності використання методу у даної групи пацієнтів. На момент публікації 9 хворих знаходяться під спостереженням клініки, у 2 випадках діагностовано рецидив у сечовому міхурі, що стало причиною ендоскопічного лікування. У подальшому цим пацієнтам проведено внутрішньоміхурову хіміотерапію згідно зі стандартами, та при контрольних обстеженнях дані про рецидив виявлено не було. У 1 випадку відмічено локальний рецидив захворювання, що потребував радикальної нефроуретеректомії та подальшої системної хіміотерапії, що завершилася канцер-специфічною смертю. У жодного пацієнта з групи дослідження не відмічено розвитку хронічної ниркової недостатності в процесі спостереження, що свідчить на користь хороших функціональних результатів обраної методики. Враховуючи задовільні функціональні результати, 7 пацієнтам можна було провести ад’ювантну хіміотерапію з метою покращення онкологічних результатів, що в кінцевому результаті могло вплинути на рівень безрецидивної виживаності. Збереження функції нирки у обраної категорії хворих спрямоване на покращення не тільки загальної, але й онкологічної виживаності. Оперативні втручання та післяопераційний період не супроводжувалися значущими ускладненнями, переважно обмежуючись загостренням пієлонефриту, що був купіруваний на фоні зміни антибактеріальної терапії.

Враховуючи невелику вибірку пацієнтів та рідкісність нозології, у популяції достатньо важко визначити фактори, котрі б достовірно впливали на прогноз та перебіг захворювання. Так, зрозумілим є те, що сучасні системи гістологічної оцінки агресивності уротеліальних КВСШ не дозволяють чітко стратифікувати оптимальну хірургічну тактику для пацієнта. Резекція нирки може слугувати альтернативою ендоскопічному та органовиносному лікуванню при пухлинах чашечко-мискової системи не тільки у пацієнтів, котрі мають прямі показання до збереження нирки у зв’язку з прогресуванням ниркової недостатності та низькими показниками соматичного стану. Усі хворі, дані яких було проаналізовано, характеризувалися задовільним індексом Чарльстона та ECOG-статусом з невираженою супутньою патологією, перебіг якої не погіршився після перенесеного хірургічного лікування.

Загалом варто констатувати загальну безпеку підходу в контексті ризиків поширення пухлинних мас за межі хірургічної зони та невисокий рівень хірургічних ускладнень. Втім, необхідно відзначити, що хірургічна резекція чашечок є технічно складним оперативним втручанням та може бути використана лише у високоспеціалізованих центрах з достатнім хірургічним досвідом оперативних втручань на нирках.

Базуючись на статистичному аналізі, можна припустити, що функціональний потенціал нирки відрізняється у різних хворих, тоді як покращення клубочкової фільтрації на боці ураження прямо не корелювало з відсотком здорової паренхіми. Функціональний потенціал нирки при КВСШ прямо не залежить від відсотка здорової паренхіми та може змінюватися залежно від індивідуальних особливостей організму. Враховуючи принципове значення рівня клубочкової фільтрації в лікуванні нозології, збереження нирки є перспективним та доцільним при збереженні більше 50% тканини органу та значенні швидкості клубочкової фільтрації більше ніж 10 мл/хв. У тому числі важливо відмітити ймовірний позитивний вплив відсутності використання ішемії при резекції на кінцевий функціональний результат.

Загалом варто констатувати вкрай малий світовий досвід органозберігаючого лікування при карциномах високого ступеня ризику, що локалізуються в чашечках нирки. У пацієнтів з інвазивними КВСШ у 25–50% випадків відмічають прогресування з утворенням метастазів, вони потребують системної терапії після радикальної нефроуретеректомії [7]. Проте для цих хворих достатньо характерною є хронічна ниркова недостатність, що фактично унеможливлює повноцінне проведення ефективного ад’ювантного лікування [5]. У цьому контексті на перший план виходить важливість збереження функціонального стану нирок, оскільки системи градації та прогнозування, що існують на сьогодні, не дають чіткої відповіді на поставлені питання та не допомагають визначити групу пацієнтів, що мають підвищений ризик прогресування. Отримані нами результати, хоча й у малої вибірки пацієнтів, втім, зі складною анатомічною локацією, вказують на клінічну ефективність обраного підходу при даній патології у окремо обраних випадках.

Висновки

Уротеліальний рак верхніх сечових шляхів є відносно рідкісним онкологічним захворюванням, підходи до лікування якого динамічно змінюються. Методи терапії багато в чому базуються на знаннях про уротеліальний рак загалом, котрий здебільшого представлений раком сечового міхура. Відмінність анатомічних та фізіологічних особливостей цих двох нозологій, більш швидкий розвиток та прогресування ниркової недостатності у разі раку верхніх сечових шляхів вимагає перегляду стандартних підходів.

Резекція сегменту верхніх сечових шляхів є перспективним методом хірургічного лікування, що дозволяє зберегти ниркову функцію при ідентичних онкологічних результатах. Збереження функції нирки дозволяє не тільки знизити вірогідність розвитку ниркової недостатності, що позитивно впливає на перебіг супутньої патології, але й дозволяє проводити ад’ювантну хіміотерапію. Резекція нирки у цьому контексті є найбільш технічно складним втручанням, що потребує ретельного відбору та обстеження пацієнтів, проте забезпечує хороші функціональні та онкологічні результати.

Відсутність прямої залежності між відсотком здорової паренхіми та змінами функції нирки в післяопераційний період може мати принципове значення та вказувати на доцільність збереження органа навіть у разі необхідності резекції близько 50% тканини.

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

• 1. Adibi, M., Youssef, R., Shariat, S. F., Lotan, Y., Wood, C. G., Sagalowsky, A. I., … Margulis, V. (2012). Oncological outcomes after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma: comparison over the three decades. International Journal of Urology,19(12),1060–1066. doi: 10.1111/j.1442-2042.2012.03110.x.
• 2. Go, A. S., Chertow, G. M., Fan, D., & McCulloch, C. E. (2004). Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. The New England Journal of Medicine, 351, 1296–1300. doi: 10.1056/NEJMoa041031.
• 3. Huang, W. C., Levey, A. S., Serio, A. M., Snyder, M., Vickers, A. J., Raj, G. V., … Russo, P. (2006). Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. The Lancet Oncology 7, 735–740. doi: 10.1016/S1470-2045(06)70803-8.
• 4. Jeldres, C., Lughezzani, G., Sun, M., Isbarn, H., Shariat, S., Budäus, L., … Karakiewicz, P. I. (2010). Segmental ureterectomy can safely be performed in patients with transitional cell carcinoma of the ureter. The Journal of Urology, 183, 1324–1329. doi: 10.1016/j.juro.2009.12.018.
• 5. Lane, B. R., Smith, A. K., Larson, B. T., Gong, M. C., Campbell, S. C., Raghavan, D., … Stephenson, A.J. (2010). Chronic kidney disease after nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma and implications for the administration of perioperative chemotherapy. Cancer, 15, 2967–2973. doi: 10.1002/cncr.25043.
• 6. Lehmann, J., Suttmann, H., Albers, P., Volkmer, B., Gschwend, J. E., Fechner, G., … Stöckle, M. (2009) Surgery for metastatic urothelial carcinoma with curative intent: the German experience (AUO AB 30/05). European Urology, 55(6), 1293–1299. doi: 10.1016/j.eururo.2008.11.039.
• 7. Margulis, V., Shariat, S. F., Matin, S. F., Kamat, A. M., Zigeuner, R., Kikuchi, E., … Raman, J. D. (2009). Outcomes of radical nephroureterectomy: a series from the Upper Tract Urothelial Carcinoma Collaboration. Cancer, 115,1224–1233. doi: 10.1002/cncr.24135.
• 8. Munoz, J. J., & Ellison, L. M. (2000). Upper tract urothelial neoplasms: incidence and survival during the last 2 decades. The Journal of Urology, 164, 1523–1525. PMID: 11025695.
• 9. Nuhn, P., Novara G., Seitz, C., Gupta, A., Matsumoto, K., Kassouf, W., … Bastian, P.J. (2015). Prognostic value of prior history of urothelial carcinoma of the bladder in patients with upper urinary tracturothelial carcinoma: results from a retrospective multicenter study. World Journal of Urology, 33(7), 1005–1013. doi: 10.1007/s00345-014-1363-9.
• 10. Oosterlinck, W., Solsona, E., van der Meijden, A. P., Sylvester, R., Bohle, A., Rintala, E., & Lobel, B. (2004). EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma. European Urology, 46, 147–154. doi: 10.1016/j.eururo.2004.04.011.
• 11. Porten, S., Siefker-Radtke, A. O., Xiao, L., Margulis, V., Kamat, A. M., Wood, C. G., … Matin, S. F. (2014). Neoadjuvant chemotherapy improves survival of patients with upper tract urothelial carcinoma. Cancer, 120(12),1794–1799. PMID: 24633966 .
• 12. Rouprêt, M., & Colin, P. (2015). Risk-adapted strategy for the kidney-sparing management of upper tract tumours. Nature Reviews Urology, 12(3), 155–166. doi: 10.1038/nrurol.2015.24.
• 13. Rouprêt, M., Colin, P. & Yates, D. R. (2013). A new proposal to risk stratify urothelial carcinomas of the upper urinary tract (UTUCs) in a predefinitive treatment setting: low-risk versus high-risk UTUCs. European Urology, 66, 181–183. doi: 10.1016/j.eururo.2013.12.007.
• 14. Xylinas, E., Rink, M., Margulis, V., Clozel, T., Lee, R. K., Comploj, E., … Shariat, S. F. (2013). Impact of renal function on eligibility for chemotherapy and survival in patients who have undergone radical nephro-ureterectomy. BJU International, 112(4), 453–461. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11649.x.
• 15. Zigeuner, C., Hutterer, G., Chromecki, T., Winkelmayer, I., Rehak, P., & Zigeuner, R. (2006). pT classification, grade, and vascular invasion as prognostic indicators in urothelial carcinoma of the upper urinary tract. Modern Pathology, 19, 272–279. doi: 10.1038/modpathol.3800529.
• 16. Zigeuner, R., & Pummer, K. (2008). Urothelial carcinoma of the upper urinary tract: surgical approach and prognostic factors. European Urology, 53, 720–731. doi: 10.1016/j.eururo.2008.01.006.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code