Получено: 14.08.2020

Принято в печать: 7.09.2020

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.39-3.27367

Введение

Только в Республиканском научно-практическом центре «Мать и дитя» и Республиканском научно-практическом центре онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова Республики Беларусь родоразрешается 150 беременных со злокачественными опухолями в год. У наибольшего числа беременных пациенток отмечают злокачественные опухоли щитовидной железы, на 2-м месте — лимфомы и рак шейки матки, на 3-м — рак молочной железы в сочетании с беременностью [1]. По данным литературы, отмечается два возрастных пика заболеваемости лимфомами — в 16 и в 35 лет [2]. Согласно данным Белорусского канцер-регистра, они приходятся на 30–34 года и 70–74 года.

Заболеваемость неходжкинской злокачественной лимфомой (НХЛ) не имеет возрастной зависимости, средний возраст на момент установления диагноза составляет 42 года [3].

После радикального лечения лимфомы Ходжкина вероятность излечения имеют почти 90% из всех заболевших. 60% женщин после излечения лимфомы пытаются иметь собственных детей, у 50% эти попытки успешны. Большинство рецидивов приходится на первые 2–3 года после окончания терапии [4].

Материалы и методы

В нашем исследовании проанализирована информация о 23 женщинах с лимфомой (лимфома Ходжкина и НХЛ), ассоциированной с беременностью, которые были пролечены с использованием системной химиотерапии (ХТ) во время гестации (основная группа). Контрольную группу составили 133 пациентки с лимфомой вне беременности. В группу сравнения вошли 74 здоровые беременные (без экстрагенитальной патологии, которые поступали в родильные отделения для родоразрешения с учетом критериев включения и исключения.

Возраст пациенток в группах варьировал от 18 до 44 лет, средний возраст в основной группе составил 32 (24; 36) года, в контрольной — 29±6 лет, в группе сравнения — 31±6 лет. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту (р>0,05).

Распределение по паритету родов было следующим: основная группа: первородящие женщины составляли 30,4% (7 пациенток), повторнородящие — 69,6% (16 пациенток), в группе сравнения: первородящие — 50% (37), повторнородящие — 50% (37).

Симптомы лимфомы были сходны с характерными признаками беременности (утомляемость, тошнота и рвота, уменьшение массы тела, боль в животе). Перечень диагностических процедур являлся стандартным: проводилась пункция и/или дальнейшая биопсия лимфатического узла с гистологическим исследованием. Операцию проводили под местной анестезией. При отсутствии поверхностно доступных лимфоузлов проводили общее обезболивание для выполнения эксцизионной биопсии. В целом, благодаря современным хирургическим и обезболивающим методам плановая операция у беременной является безопасной даже в I триместре. Уровень риска спонтанного аборта, материнской смертности, рождения ребенка с дефектами или позднего развития нервной системы статистически не отличается при проведении операций у беременных с лимфомами по сравнению с больными в популяции [5].

Распределение гистологических вариантов лимфом, диагностированных во время беременности, аналогично таким у небеременных. Среди лимфомы Ходжкина чаще диагностировали вариант нодулярного склероза. По НХЛ, ассоциированным с беременностью, — чаще всего диагностируют агрессивные типы НХЛ, а именно диффузную В-крупноклеточную и Т-клеточные лимфомы [2].

У большинства пациенток 76,70% (21 женщина) выявлена лимфома Ходжкина, в 21,80% случаев определяли НХЛ (2 пациентки).

После проведения диагностических мероприятий производили стадирование заболевания. Распределение пациенток по стадии заболевания представлено в табл. 1.

Контрольная и основная группы были сопоставимы по распространенности процесса (р>0,05) (см. табл. 1).

Как в основной, так и в контрольной группах более чем у половины пациенток 60,9% (77 женщин) и 58,6% (78 женщин) соответственно, диагностирована ІІ стадия заболевания. Пациентки с IV стадией составили в основной группе 13% от общего числа, в контрольной — 11,3%, с I стадией — 17,4% и 14,3% cоответственно. Наиболее редко отмечали ІІІ стадию — 2 пациентки (8,7%) в основной и 20 (15,0%) — в контрольной группах. Как видно из табл. 1, статистически значимых различий в распределении пациентов по клинической стадии заболевания не выявлено (р>0,05).

Статистический анализ проводился с применением программных пакетов STATISTICA 8.0, IBM SPSS 22. При анализе количественных значений в случае нормального распределения использовались параметрические методы статистической обработки и применялся t-критерий Стьюдента, к величинам не подчиняющимся нормальному распределению применялись непараметрические методы анализа.

Таблица 1. Распределение пациенток по стадии заболевания

Результаты и обсуждение

Во время беременности лимфома выявлена впервые у 28 пациенток. У 6 (21,4%) больных — в III триместр, у 18 (64,3%) — во II триместр, у 4 (14,3%) — в I триместр. В основной группе 5 (3,76%) пациенток категорически отказались от проведения полихимиотерапии во время беременности, лечение было отсрочено до родоразрешения (они были исключены из основной группы). 23 пациентки (17,29%) (основная группа) получили лечение во время беременности, которое включало: ХТ от 1 до 4 курсов — 14 пациенток (10,53%), и комплексное лечение — 9 пациенток (66,77%). Этап лучевой терапии откладывался на послеродовой период.

Анализ течения беременности у пациенток с лимфомой позволил выявить осложнения у 7 женщин основной группы (30,4%) и в группе сравнения у 37 больных (50%) (табл. 2).

Наиболее часто отмечалась угроза преждевременных родов — 19% (14 пациенток в группе сравнения (р<0,05)). Мы объясняем данный факт тем, что пациентки с лимфомой психологически были настроены выносить беременность и родить, поэтому не предъявляли жалоб. Хотя и были преждевременные роды в основной группе, они были проведены на сроке 32–36 нед ввиду окончания курсов ХТ и нежелания пациенток проходить системную ХТ в ІІІ триместр (табл. 2).

Таблица 2. Осложнения течения беременности у пациенток с лимфомой

Представленные в табл. 3 данные свидетельствуют о том, что большая часть женщин (78,3%) основной группы была родоразрешена в сроке 37–40 нед. В 4,3% случаев были зарегистрированы выкидыши; родоразрешение до 32-й недели не наблюдалось. Полученные результаты статистически не отличаются от данных, полученных в группе сравнения: в срок 37–40 нед были родоразрешены 70 женщин (94,6%), родоразрешение до 32 нед и выкидыши были верифицированы у 2 пациенток (2,7%) в каждом случае (р>0,05).

Родоразрешены путем кесарева сечения 10 пациенток (44%) с лимфомами. Необходимо отметить, что метод родоразрешения у всех пациенток определяли исключительно акушерской ситуацией. Наличие лимфомы на момент беременности или в анамнезе не являлось препятствием к родам через естественные родовые пути, за исключением ситуации, когда требовалось безотлагательно продолжать проведение полихимиотерапии, а пациентка не давала на это согласия во время беременности. Было принято решение провести роды досрочно на 33–34-й неделях с дальнейшим лечением. В силу абсолютной незрелости родовых путей и отсутствия времени на их подготовку, роды вели путем операции кесарева сечения. Медицинский аборт выполнен 1 пациентке (3,01%), перинатальных потерь не было, не выявлены случаи рождения детей с врожденной и наследственной патологией (см. табл. 3). Сам диагноз лимфомы как в активной фазе, так и в ремиссии заболевания не является показанием для родоразрешения оперативным путем. Показаниями являются или необходимость немедленного начала противоопухолевого лечения при неподготовленных родовых путях, или осложнения, связанные со специальной терапией (постлучевой кардиофиброз, сердечно-легочная недостаточность II–III степени, асептический некроз тазобедренного сустава, переломы поясничного отдела позвоночника и др.).

Таблица 3. Сравнительная характеристика пациенток основной группы согласно срокам и методам родоразрешения

При анализе полученных клинико-лабораторных данных в группе больных с лимфомой и здоровых беременных выявлены достоверные различия по уровню лейкоцитов, в основной и группе сравнения — 8,7±2,4, 10⁹/л и 11±4, 10⁹/л соответственно; р<0,05 (см. табл. 3). Как видно из анализа клинико-лабораторных показателей, в основной группе не наблюдалось выраженной анемии и иммуносупрессии на фоне лечения химиопрепаратами (табл. 4).

Все пациенты основной группы получали с целью профилактики тромбоэмболических осложнений низкомолекулярные гепарины, при этом не выявлено достоверных различий в показателях коагулограммы в исследуемых группах (р>0,05) (см. табл. 4).

Таблица 4. Клинико-лабораторные характеристики матерей на момент родоразрешения в группах здоровых беременных и беременных пациенток с лимфомой

Новорожденные дети от матерей с лимфомами не имели тенденции к более низким параметрам физического развития по массе — 3327±436 г (р>0,05) и длине тела 52±3 см (р>0,05) по сравнению с детьми здоровых женщин — 3379 г и 52±3 см соответственно, по шкале Апгар достоверных различий зафиксировано не было (8–10 баллов как среди новорожденных основной группы, так и среди здоровых женщин) (табл. 5). Все дети, рожденные у матерей данной основной группы, при рождении были практически здоровы и имели массу тела, соответствующую сроку беременности. Аномалии развития не зарегистрированы, психическое и физическое развитие соответствовало возрастной периодизации. Анализ характеристик детей в группах здоровых беременных и беременных пациенток с лимфомой, показал, что противоопухолевую терапию не следует противопоставлять беременности и родам, их можно успешно сочетать.

Таблица 5. Характеристики ребенка в группах здоровых беременных и беременных пациенток с лимфомой

Таким образом, проведенное во время беременности лечение не ухудшило физического развития новорожденных.

Один из важнейших показателей эффективности проведенной терапии — это конечные результаты лечения, анализ общей выживаемости. Общая выживаемость в основной группе — 100%, все живы. Для контрольной группы 5-летняя общая выживаемость составила 96,7±1,6. Различий в общей выживаемости между сравниваемыми группами не наблюдалось (р>0,05).

Была проанализирована бессобытийная выживаемость для сравниваемых групп. Для контрольной группы 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 83,3±3,4; для основной — 90,2±6,6, Только у 3 пациенток из 23 отмечали рецидив. 1-летняя бессобытийная выживаемость у них составляла 100%, 3-летняя — 90,2±6,6. Таким образом, в основной группе при более длительном сроке наблюдения отмечены статистически значимо лучшие показатели выживаемости (р<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Бессобытийная выживаемость в основной и контро­льной группах

Диагноз лимфомы во время беременности создает проблемы для женщины, ее семьи и медиков. Вопрос сохранения беременности у таких больных до сих пор является дискуссионным и решается индивидуально.

Тактика ведения беременности при лимфоме зависит от трех основных факторов:

1) агрессивности лимфомы;

2) времени возникновения (I, II, III триместр);

3) желание женщины.

Существует три наиболее распространенных тактики ведения беременных с лимфомой: прерывание беременности, «watch and wait» (наблюдение и ожидание), лечение.

Сочетание беременности и лимфомы в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности. По нашим данным, наиболее простая ситуация, когда женщина хотела иметь ребенка после ремиссии в течение 3–5 лет. В данной ситуации не отмечалось достоверных различий в частоте осложнений течения беременности по сравнению с контрольной группой. Необходимо лишь бережное родоразрешение пациенток с лимфомами в анамнезе, так как эта беременность, возможно, единственная и часто долгожданная. Не наблюдалось достоверных различий в состоянии здоровья детей, рожденных от матерей со злокачественными новообразованиями (в частности лимфомами) и от здоровых беременных [1].

При рецидивирующем, агрессивном течении лимфомы или при впервые выявленной лимфоме запущенных стадий в І триместр показано прерывание беременности и проведение лечения основного заболевания. При отсутствии положительного эффекта от лечения лимфомы, угрозе жизни беременной показано прерывание беременности или досрочное родоразрешение на любом сроке.

Возможно проведение ХТ во ІІ и ІІІ триместры у пациенток, у которых впервые выявлена лимфома или имел место рецидив, а также у тех, которые отказались от прерывания беременности. А затем — родоразрешение в сроки жизнеспособного новорожденного. Ниже приведена примерная схема ведения пациенток с лимфомами [1] (рис. 2).

Рис. 2. Схема ведения пациентов с лимфомой

Большинство цитотоксических агентов проникают через плацентарный барьер и достигают плода благодаря их относительно малой молекулярной массе [6]. При лечении беременных с применением ХТ важно учитывать физиологические изменения, которые происходят во время беременности и могут снижать активную концентрацию препарата по сравнению с теми женщинами, которые имеют такую же массу тела, но не беременны. На сегодня фармакокинетические исследования у беременных, получающих ХТ, не проводились, они направлены на определение необходимой модификации доз цитостатических препаратов. Тератогенное действие многих химиотерапевтических агентов документально подтверждено на животных [7].

ХТ в I триместр может повысить риск спонтанного выкидыша, привести к гибели плода и существенным порокам развития [8]. На возникновение пороков развития влияет гестационный возраст на момент облучения: плод чрезвычайно уязвим со 2-й по 8-ю неделю гестации, когда происходит органогенез [7]. Во время этого периода повреждения любого органа могут привести к смерти или значительным порокам развития плода. После завершения органогенеза остаются уязвимыми для ХТ центральная нервная система, кровь, орган зрения, репродуктивные органы [8]. Данный риск сохраняется на протяжении всей беременности, однако между 14-й и 16-й неделями беременности риск серьезных пороков развития или умственной отсталости значительно снижается [7].

В I триместр экспозиция к ХТ ассоциируется с риском возникновения серьезных пороков развития на уровне 10–20%. В целом, риск тератогенеза после лечения рака во II и III триместры беременности не ассоциируются с возникновением пороков развития, однако может возрастать риск неонатальной гибели плода, задержки внутриутробного развития, досрочных родов и малой массы тела при рождении [6, 8].

Решение об использовании ХТ во время беременности нами принималось с учетом побочных эффектов лечения, которые могут повлиять на материнскую выживаемость. Если это возможно, ХТ следует отложить до конца I триместра. Если же необходимо начать в I триместр беременности, решение о медицинском аборте следует рассматривать, учитывая мнение семьи пациентки.

Выводы

Проведенный анализ полученных данных показал, что в современных условиях лечение лимфомы дает пациентам шанс на полное выздоровление и возвращение к полноценной жизни, в том числе — рождение ребенка. Противоопухолевую терапию не следует противопоставлять беременности и родам, их можно успешно сочетать. Проанализировав мировой опыт, накопленный по ведению беременности и родоразрешению пациенток с онкологической патологией и лимфомами, а также собственный опыт, предлагаем следующую тактику ведения беременных с лимфомами или перенесших данное заболевание ранее.

Если лимфома, как и другое онкологическое заболевание, диагностирована в І триместр, беременность следует прервать или начать специфическую терапию после 16 нед. Это обусловлено тем, что до 12 нед происходит формирование органов и систем, и влияние химиопрепаратов в этот период с большой вероятностью приведет к гибели плода или к тяжелым порокам развития. Отстрочив же ХТ до ІІ триместра (если пациентка отказывается от прерывания беременности), мы не поспособствуем тем самым прогрессу заболевания и не будем подвергать тератогенному риску плод.

В случае выявления лимфомы во ІІ триместр наиболее эффективной тактикой является безотлагательное начало полихимиотерапии, поскольку от этого зависит прогноз исхода заболевания. Данный подход используют в большинстве мировых клиник. С целью профилактики миелосупрессии достаточно отменить ХТ за 3–4 нед до родоразрешения. Такую тактику применяют благодаря тесному сотрудничеству акушера-гинеколога и онколога. Важным является индивидуальный подход к каждой пациентке и каждой клинической ситуации. Необходимо максимально точно установить стадию злокачественного новообразования, так как подбор химиопрепаратов в данной ситуации будет несколько отклоняться от национального протокола, прописанного для того или иного вида лимфомы, в сторону более безопасных химиопрепаратов.

Следует отметить, что в случае выявления лимфомы в ІІІ триместр беременности, мы считаем целесообразным придерживаться такой же тактики, как и во ІІ. Однако возможен и другой вариант: если не отмечен активный прогресс заболевания или пациентка отказывается от лечения во время беременности, можно дождаться срока жизнеспособности плода, произвести родоразрешение (желательно не ранее чем на сроке 32–33 нед) и после родов начать системную ХТ.

Оптимальным методом родоразрешения являются роды через естественные родовые пути, если позволяет акушерская ситуация. Лактацию мы считаем целесообразным прекратить, хотя существуют и обратные мнения.

Женщины, у которых лимфома находится в стадии ремиссии, должны использовать надежные средства контрацепции в течение 2 лет после ее достижения. Так как именно в этот период наибольшая вероятность рецидива заболевания. Нет данных, что беременность повышает риск рецидива. Прогноз дальнейшего течения болезни Ходжкина и НХЛ мало отличается у заболевших во время беременности от небеременных, у тех, у кого беременность наступила в период ремиссии, а также у тех, кто воздержался от беременности вовсе.

Таким образом, на сегодня в Республике Беларусь, как и во всем мире, женщины с диагнозом лимфомы могут реализовать свою детородную функцию с минимальными рисками для своего здоровья и для здоровья будущего ребенка. Это возможно при очень тесном сотрудничестве акушера-гинеколога и онколога, индивидуальном врачебном подходе к каждой клинической ситуации. Вопрос сохранения желанной беременности с минимальным риском у пациенток с онкопатологией важен еще и тем, что, несмотря на развитие широкого спектра репродуктивных технологий, уровень рождаемости и репродуктивный потенциал нации неуклонно снижается. В связи с этим необходимо приложить максимум усилий, чтобы найти компромисс между адекватным лечением пациенток и безопасным сохранением беременности.

Список использованной литературы

1. Андреева, Н. Л. (2016). Планирование, ведение беременности и родоразрешение пациенток с онкологическими заболеваниями: учеб.-метод. пособие. Минск: БелМАПО.
2. Amor, M. M., Olaso, A. S., Atienza, R., Stueben, B., Cohen, S., & Kossev, P. (2013). Adult T-cell Leukemia Lymphoma during pregnancy. Medical Oncology, 2013, 631825. doi: 10.1155/2013/631825.
3. Pentheroudakis, G., & Pavlidis, N. (2006). Cancer and pregnancy: poena magna, not anymore. European Journal of Cancer, 42(2), 126–140. doi: 10.1016/j.ejca.2005.10.014.
4. Azim, H. A. Jr., Pavlidis, N., & Peccatori, F. A. (2010). Treatment of the pregnan mother with cancer: a systematic review on the use of cytotoxic, endocrine, targeted agents and immunotherapy during pregnancy. Part II: hematological tumors. Cancer Treatment Reviews, 36(2), 110–121. doi: 10.1016/j.ctrv.2009.11.004.
5. Cohen-Kerem, R., Railton, C., Oren, D. Lishner, M, & Koren, G. (2005). Pregnancy outcome following non-obstetric surgical intervention. The American Journal of Surgery, 190(3), 467–473. doi: 10.1016/j.amjsurg.2005.03.033.
6. Weisz, B., Meirow, D., Schiff, E., & Lishner, M. (2004). Impact and treatment of cancer during pregnancy. Expert Review of Anticancer Therapy, 4(5), 889–902. doi: 10.1586/14737140.4.5.889.
7. Cardonick, E., & Iacobucci, A. (2004). Use of chemotherapy during human pregnancy. Lancet Oncology, 5(5), 283–291. doi: 10.1016/S1470-2045(04)01466-4.
8. Leslie, K., Koil, C., & Rayburn, W. (2005). Chemotherapeutic drugs in pregnancy. Obstetrics and Gynecology Clinics, 32(4), 627–640. doi: 10.1016/j.ogc.2005.08.009.