Одержано: 14.08.2020

Прийнято до друку: 1.09.2020

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.39-3.27338

Вступ

У структурі онкологічної патології у чоловіків рак передміхурової залози (РПЗ) посідає провідні позиції [1, 2], при цьому є другою за частотою причиною смерті від злоякісних новоутворень [3, 4]. Захворюваність та смертність внаслідок РПЗ в усьому світі щорічно підвищуються [5, 6].

До основних пухлиноасоційованих маркерів належить простатичний специфічний антиген (prostate-specific antigen — PSA) [7], а при певних варіантах перебігу РПЗ діагностична й прогностична значущість відводиться показникам тестостерону (testosterone — TS) [8], лютеїнізуючого гонадотропного гормону (luteinizing hormone — LH) [9], інсуліноподібного фактора росту 1 (insulin-like growth factor 1 — IGF1) [10], активності простатичної кислої фосфатази (acid prostatic phosphatase — АРР) [11] і лужної фосфатази (acid phosphatase — АР) [12]. Між показниками окремих біомаркерів у крові хворих на РПЗ існують тісні кореляційні зв’язки, але їх клінічна й прогностична значимість залишається вивченою недостатньо [13].

Мета дослідження

Метою дослідження є оцінка клініко-прогностичної значимості окремих пухлинних маркерів у крові хворих на РПЗ.

Об’єкт і методи дослідження

Хворі перебували на обстеженні та лікуванні в Національному інституті раку (Київ). У дослідження увійшли пацієнти, яким виконано простатектомію, але обстеження здійснено до оперативного втручання. Критеріями виключення були хворі зі стадією патологічного процесу нижче ІІ. Під спостереженням знаходилися 195 чоловіків з РПЗ віком 52–82 років (у середньому 66,3±6,89 року). З моменту діагностування захворювання минуло від 5 міс до 17 років (у середньому 3,2±0,19 року). Співвідношення рТ2а, рТ3а, рТ3с, pТ4, рТ2b, рТ3, рТ2с, рТ3b, pT2 стадій РПЗ становило 1:1:1:2:3:5:7:7:9. Показники pN1, pN2 і рN3 виявлено у 22, 9 і 8 обстежених відповідно, рМ1 і рМ2 — відповідно у 26 і 17%. Параметри поширеності раку становили 3,2±0,12 бала, розміру пухлини — 1,9±0,06 бала, значення критерію Глісона — 6,4±0,08 бала. Співвідношення периферійної та центральної форм РПЗ становило 3:1, локалізацію пухлини в задньому відділі передміхурової залози встановлено у 56,9% випадків, у бічних — у 36,9%, у передньому — у 6,2%. Аденокарциному діагностовано у 93,9% обстежених хворих, гігантоклітинну карциному — у 6,2%. Метастази в лімфатичних вузлах виявлено у 38,5% пацієнтів, у віддалених органах — у 18,6%, у скелеті — у 28,0%.

Діагностування РПЗ і його метастазів базувалося на клінічних, лабораторних, променевих (рентгенологічних, комп’ютерних томографічних, сонографічних), фіброскопічних, цитологічних (гістологічних) методах дослідження. Використовували апарати «Multix-Compact-Siеmens» (Німеччина), «Somazom-Emotion-6-Siemens» (Німеччина), «Gygoscan-Intera-Philips» (Нідерланди), «Envisor-Philips» (Нідерланди). Рівні в сироватці крові PSA, TS і LH вивчали методом імунохімічного аналізу з використанням аналізатора «Cobas-6000» та тест-системи «Roche-Diagnostics» (Швейцарія), активність АРР і вміст IGF (соматомедіну С) — методом імуноферментного аналізу (рідер «PR2100-Sanofi diagnostic pasteur», Франція) із тест-системою «Immulite-Siemens-AG» (Німеччина), активність глікозил-гідролази (glycoside hydrolases — GH) й AP — за допомогою біохімічного аналізатора «Olympus-AU640» (Японія).

Оцінювали критерій Глісона, ступінь диференціації РПЗ (GDT) і його стадію (STT), підраховували інтегральний індекс тяжкості пухлинного процесу (IWT) за формулою:

де Т — міжнародний показник характеру первинної пухлини, N — міжнародний показник груп метастатичного ураження регіональних лімфатичних вузлів, М — сума груп метастазів у віддалених органах, GS — критерій Глісона, I — тривалість захворювання. Показник STT становив 3,0±0,07 умовної одиниці, GDT — 2,5±0,05 бала, IWT — 17,2±1,18 в.о. У якості контролю обстежено 30 практично здорових чоловіків віком 50–73 років (у середньому 64,7±2,52 року).

Статистичну обробку отриманих результатів досліджень проведено за допомогою комп’ютерного варіаційного, непараметричного, кореляційного, одно- (ANOVA) і багатофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсійного аналізу (програми Microsoft Excel та Statistica StatSoft, США). Оцінювали середні значення (M), їх стандартні похибки (standard error — SE) й відхилення (standard deviation — SD), критерії параметричної кореляції Пірсона (r), непараметричної кореляції Кендалла (t), однофакторного дисперсійного аналізу (D), однорідності дисперсії Брауна — Форсайта (Brown — Forsythe — BF) та Уїлкоксона — Рао (Wilcoxon — Rao — WR), відмінностей Стьюдента (t), а також достовірність статистичних показників (р). Підраховували ступінь прогнозування результату (PPV). У даному дослідженні критичний рівень значущості при перевірці статистичних гіпотез вважали рівним 0,05.

Результати

Вихідні показники онкоасоційованих маркерів у сироватці крові здорових чоловіків контрольної групи та хворих на РПЗ подано в табл. 1. У порівнянні з групою контролю встановлено підвищення показників PSA в 16,1 раза, TS — на 18%, IGF — на 69%, APP — в 2,7 раза, AP — в 2,1 раза і GH — на 60%, а зміни цих параметрів (>M+SD здорових осіб) виявлено відповідно у 100; 46,2; 65,1; 99,5; 99,0 і 76,4% обстежених пацієнтів (рис. 1–2).

Рис. 1. Відмінності показників маркерів РПЗ у хворих у порівнянні з аналогічними у здорових осіб, яких прийнято за 100% (ln, %)

Рис. 2. Частота змін показників маркерів РПЗ у хворих у порівнянні зі здоровими особами контрольної групи (>M+SD, %)

За результатами багатофакторного дисперсійного аналізу Уїлкоксона — Рао (рис. 3), на інтегральний стан маркерів пухлинного процесу при РПЗ впливають (p<0,001) показники pT (WR=2,35), pN (WR=3,30), pM (WR=4,95), поширеність й розмір пухлини (відповідно WR=2,35 і WR=4,22), критерій Глісона (WR=1,92), центральна форма раку (WR=3,13), STT (WR=3,50), GDT (WR=1,75), розвиток метастазів у лімфатичних вузлах (WR=2,38), віддалених органах (WR=2,33) і скелеті (WR=2,42).

Рис. 3. Ступінь впливу окремих чинників перебігу РПЗ на інтегральні параметри маркерів пухлинного процесу:

1 — показник рМ; 2 — розмір пухлини; 3 — показник STT; 4 — показник pN; 5 — центральна форма РПЗ; 6 — наявність макрогематурії; 7 — наявність метастазів у скелеті; 8 — наявність метастазів у лімфатичних вузлах; 9 — показник рТ; 10 — поширеність пухлинного процесу; 11 — наявність метастазів у віддалених органах; 12 — показник критерію Глісона; 13 — показник GDT; 14 — локалізація пухлини в передньому відділі залози; 15 — наявність гідронефрозу; 16 — периферична форма РПЗ; 17 — наявність висхідного обструктивного пієлонефриту; 18 — наявність проростання пухлини в сечовий міхур; 19 — локалізація пухлини в задній частці залози; 20 — наявність проростання пухлини в пряму кишку; 21 — локалізація пухлини в бічних відділах залози; 22 — гігантоклітинна карцинома передміхурової залози; 23 — показник IWT; 24 — аденокарцинома передміхурової залози

Таблиця 1. Показники маркерів РПЗ у крові здорових осіб контрольної групи і обстежених хворих (M±SD±SE)

Обговорення

Вибір універсальних прогностичних маркерів РПЗ при різних стадіях захворювання викликає чималі труднощі [14]. PSA належить до основних пухлиноасоційованих маркерів, що мають прогностичне значення [7], хоча це частково відноситься також до АРР [15, 16] і АР [17]. Ми відібрали ті показники маркерів пухлинного процесу, які одночасно мали вірогідні дисперсійні зв’язки Брауна — Форсайта і кореляційні непараметричні Кендалла з параметрами перебігу РПЗ. Виявилося, що LH обернено співвідноситься з GDT (BF=2,59, p=0,048; t=–0,269, p<0,001) і прямо з наявністю метастазів в клубових лімфатичних вузлах (BF=2,44, p=0,047; t=+0,115, p=0,017), АРР має позитивні зв’язки з наявністю метастазів у мезентеріальних лімфатичних вузлах (BF=2,22, p=0,043; t=+0,093, p=0,046) і печінці (BF=2,45, p=0,048; t=+0,101, p=0,038), PSA — з проростанням пухлини в сечовий міхур (BF=6,56, p=0,011; t=+0,110, p=0,022), TS — з критерієм Глісона (BF=4,45, p=0,036; t=+0,183, p=0,046), AP — з метастазами в хребет (BF=2,02, p=0,029; t=+0,143, p=0,003).

Як відомо, РПЗ належить до пухлин, що найбільш часто метастазують у кістки, що, за даними літератури, сягає 70% випадків [15]. Біохімічним показником діагностики метастазів у кістково-суглобовий апарат хворих на РПЗ є рівень активності в сироватці крові АР [18, 19]. Нами у хворих з метастазами в хребет встановлено вірогідно вищі (на 13%) показники активності АР (178,0±2,12 О/л і 157,2±1,85 О/л; t=3,87, p<0,001), а з метастазами в печінку — на 36% вищу активність АРР (7,5±0,60 нг/мл і 5,5±0,13 нг/мл; t=7,06, p<0,001). Кореляційний аналіз Пірсона (табл. 2) демонструє прямі зв’язки STT з AP і GH, а IWT — з PSA та GH.

Таблиця 2. Характер кореляційних зв’язків Пірсона показників маркерів РПЗ з параметрами перебігу захворювання

З урахуванням виконаної статистичної обробки даних обстеження зроблено висновок, що має практичну спрямованість: показник активності APP >7,5 нг/мл (>M+SD хворих на РПЗ) свідчить про негативний прогноз щодо метастазів у печінку (PPV=75,0%), а AP>190 О/л — стосовно метастазів у хребет (PPV=87,1%).

Висновки

1. Підвищення рівнів PSA, TS, IGF, AP, АРР і GH спостерігається у 46–100% хворих на РПЗ, що залежить від поширеності, розмірів, локалізації, стадії й ступеня диференціації пухлинного процесу, характеру його метастазування в лімфатичні вузли, віддалені органи та скелет.

2. Параметри активності АР і АРР мають прогностичне значення.

3. Показник активності APP >7,5 нг/мл свідчить про негативний прогноз щодо метастазів у печінку.

4. Враховуючи дані пухлинних маркерів, доцільною є розробка нових алгоритмів діагностики, що поліпшуватимуть доопераційну оцінку стадій РПЗ, вибір технології променевої й хіміотерапії, а також визначення параметрів, які дозволятимуть прогнозувати перебіг захворювання й контролювати ефективність лікувальних заходів.

Етичні положення

Робота виконувалася відповідно до етичних стандартів, викладених у Гельсінській декларації Всесвітньої медичної асоціації, і пацієнти дали свою інформовану згоду на дослідження, схвалене Комісією з біоетики Національного інституту раку (Київ).

Конфлікт інтересів

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів. Автори не отримували від окремих осіб і організацій фінансової підтримки дослідження, гонорарів та інших форм винагород.

Список використаної літератури

• 1. Gesmundo, I., Di Blasio, L., Banfi, D., Villanova, T., Fanciulli, A., Favaro, E., … Granata, R. (2019). Proton pump inhibitors promote the growth of androgen-sensitive prostate cancer cells through ErbB2, ERK1/2, PI3K/Akt, Критерію Глісона K-3β signaling and inhibition of cellular prostatic acid phosphatase. Cancer Letters, 449(1): 252–262. doi: 10.1016/j.canlet.2019.02.028.
• 2. Ouellette, V., Côté, M. F., Gaudreault, R. C., Tajmir-Riahi, H. A., & Bérubé, G. (2019). Second-generation testosterone-platinum(II) hybrids for site-specific treatment of androgen receptor positive prostate cancer: Design, synthesis and antiproliferative activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 29(179): 660–666. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.06.090.
• 3. Cheaito, K. A., Bahmad, H. F., Hadadeh, O., Saleh, E., & Dagher, C. (2019). emt markers in locally-advanced prostate cancer: predicting recurrence? Frontiers in Oncology, 11(9): 131. doi: 10.3389/fonc.2019.00131.
• 4. Lang, R., Rolny, V., Leinenbach, A., Karl, J., Swiatek-de Lange, M., Kobold, U., … Vogeser, M. (2019). Investigation on core-fucosylated prostate-specific antigen as a refined biomarker for differentiation of benign prostate hyperplasia and prostate cancer of different aggressiveness. Tumour Biology, 41(3): 27223. doi: 10.1177/1010428319827223.
• 5. Xu, W., Qian, J., Zeng, F., Li, S., Guo, W., Chen, L., … Deng, F. (2019). Protein kinase Ds promote tumor angiogenesis through mast cell recruitment and expression of angiogenic factors in prostate cancer microenvironment. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 38(1): 114–119. doi: 10.1186/s13046-019-1118-y.
• 6. Zhao, J. G., Nie, L., Chen, X. Q., Chen, N., & Zeng, H. (2019). The subgroup analysis of the prognostic value of the intraductal carcinoma of the prostate in patients with metastatic prostate cancer. Zhonghua Wai Ke Za Zhi, 57(6): 422–427. doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-5815.2019.06.006.
• 7. Hugosson, J., Roobol, M. J., Månsson, M., Tammela, T. L. J., Zappa, M., Nelen, V., … Auvinen, A. (2019). A 16-yr follow-up of the european randomized study of screening for prostate cancer. European Urology, 26(2): 30150–30152. doi: 10.1016/j.eururo.2019.02.009.
• 8. Morote, J., & Comas, I. (2019). Serum testosterone level is a useful biomarker for determining the optimal treatment for castration-resistant prostate cancer. Urologic Oncology, 22(6): 30202–30209. doi: 10.1016/j.urolonc.2019.05.016.
• 9. Wang, W., Chen, Z. X., Guo, D. Y., & Tao, Y. X. (2018). Regulation of prostate cancer by hormone-responsive G protein-coupled receptors. Pharmacology & Therapeutics. 191(11): 135–147. doi: 10.1016/j.pharmthera.2018.06.005.
• 10. Pak, S., Park, S. Y., Shin, T. J., You, D., Jeong, I. G., Hong, J. H., … Ahn, Н. (2019). Association of muscle mass with survival after radical prostatectomy in patients with prostate cancer. The Journal of Urology, 202(3): 525–532. doi: 10.1097/JU.0000000000000249.
• 11. Fredj, Z., Ben Ali, M., Abbas, M. N., & Dempsey, E. (2019). Determination of prostate cancer biomarker acid phosphatase at a copper phthalocyanine-modified screen printed gold transducer. Analytica Chimica Acta, 30(1057): 98–105. doi: 10.1016/j.aca.2018.12.058.
• 12. Kobayashi, T., Namitome, R., Hirata, Y. U., Shiota, M., Imada, K., Kashiwagi, E., … Eto, M. (2020). Serum prognostic factors of androgen-deprivation therapy among japanese men with de novometastatic prostate cancer. Anticancer Research, 39(6): 3191–3195. doi: 10.21873/anticanres.13457.
• 13. Bedolla, R. G., Shah, D. P., Huang, S. B., Reddick, R. L., Ghosh, R., & Kumar, A.P. (2019). Receptor tyrosine kinase recepteur d’origine nantais as predictive marker for aggressive prostate cancer in African Americans. Molecular Carcinogenesis, 11(3), 854–861. doi: 10.1002/mc.23002.
• 14. Dmitriev, A. A., Rosenberg, E. E., Krasnov, G. S., Gerashchenko, G. V., Gordiyuk, V.V., … Kashuba, V.I. (2015). Identification of novel pigenetic markers of prostate cancer by notl-microarray analysis. Disease Markers, 2015, 241301. doi: 10.1155/2015/241301.
• 15. Quiroz-Munoz, M., Izadmehr, S., Arumugam, D., Wong, B., Kirschenbaum, A., & Levine, A. C. (2019). Mechanisms of osteoblastic bone metastasis in prostate cancer: role of prostatic acid phosphatase. Journal of the Endocrine Society, 3(3): 655–664. doi: 10.1210/js.2018-00425.
• 16. Xu, H., Wang, F., Li, H., Ji, J., Cao, Z., … Sun, Y. (2019). Prostatic acid phosphatase (PAP) predicts prostate cancer progress in a population-based study: The renewal of PAP? Disease Markers, 23(1): 7090545. doi: 10.1155/2019/7090545.
• 17. Ranasinghe, L., Cotogno, P., Ledet, E., Bordlee, B., Degeyter, K., Nguyen, N., … Sartor, AO. (2019). Relationship between serum markers and volume of liver metastases in castration-resistant prostate cancer. Cancer Treatment and Research Communications, 20(1): 100151. doi: 10.1016/j.ctarc.2019.100151.
• 18. Shepherd, K. L., Cool, P., & Cribb, G. (2018). Prognostic indicators of outcome for patients with skeletal metastases from carcinoma of the prostate. The Bone & Joint Journal, 100(12): 1647–1654. doi: 10.1302/0301-620X.100B12.BJJ-2018-0697.
• 19. Armstrong, A. J., Gupta, S., Healy, P., Kemeny, G., Leith, B., Zalutsky, M. R., … George, D. J. (2019). Pharmacodynamic study of radium-223 in men with bone metastatic castration resistant prostatecancer. PLoS One, 14(5): 0216934. doi: 10.1371/journal.pone.0216934.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code