DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.37-1.27293

Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ) — поширене злоякісне новоутворення, що є причиною понад 1,8 млн випадків смерті щороку у всьому світі. Відповідно до даних Всесвітньої організації охорони здоров’я, рак легені займає 1-шу позицію за показником смертності серед чоловіків, з 1,2 млн випадків смерті на рік, та 4-те — за кількістю нових випадків — 2,1 млн (28% усіх випадків онкопатології). Хоча рівень захворюваності на рак легені знижується у чоловіків, він продовжує зростати у жінок — з 3,6% у 1980 р. до 19,2% в наші дні через зміну звичок щодо куріння [1].

У минулому медіана загальної виживаності пацієнтів із поширеним (неоперабельним або метастатичним) НДРЛ становила 8–12 міс [2, 3]. На щастя, за останні 10 років вдалося досягти помітного поліпшення ситуації за рахунок збільшення кількості ефективних методів терапії, що значно покращило клінічні результати, які обіцяють істотне зниження смертності, пов’язаної з НДРЛ [4–6].

Нові імунотерапевтичні препарати — інгібітори контроль­них точок (чекпойнтів) імунної відповіді, такі як пембролізумаб, відіграють важливу роль у покращенні результатів терапії пацієнтів із поширеним НДРЛ протягом останніх років.

Пембролізумаб є гуманізованим моноклональним антитілом, що блокує взаємодію між PD-1 (рецептор запрограмованої смерті клітин-1, programmed cell death-1) та PD-L1 і PD-L2 (ліганди рецептора запрограмованої смерті клітин-1 та -2, programmed cell death-ligand-1, -2), запускаючи інгібування імунної відповіді, опосередкованої PD-1, включаючи протипухлинну імунну відповідь. Зв’язування ліганда PD-1 (PD-L1 і PD-L2) із рецептором PD-1, що міститься у T-клітинах, інгібує проліферацію Т-клітин і продукцію цитокінів. Активізація PD-1 ліганда відбувається у деяких пухлинах, і передача сигналів цим шляхом може сприяти гальмуванню активного Т-лімфоцитарного контролю пухлин [1].

Наразі монотерапія пембролізумабом замінила хіміотерапію препаратами платини в якості першої лінії лікування у пацієнтів із поширеним НДРЛ із високим рівнем експресії PD-L1 — не менше ніж 50% за шкалою пропорції пухлини (tumor proportion score — TPS) [4]. У пацієнтів з невідомим рівнем експресії PD-L1 пембролізумаб разом із хіміотерапією є ефективнішим порівняно тільки з хіміотерапією [7]. Однак чи може комбінація пембролізумабу та хіміотерапії додатково покращити клінічні результати порівняно з монотерапією пембролізумабом, залишається під питанням через відсутність порівняльних досліджень.

Нещодавно опубліковано метааналіз, покликаний пролити світло на це питання. У ході означеного метааналізу було вивчено ефективність пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією порівняно з монотерапією пембролізумабом в якості першої лінії терапії пацієнтів із поширеним НДРЛ та високим рівнем експресії PD-L1 (TPS ≥50%), використовуючи непрямий порівняльний метааналіз [8].

Так, у метааналіз було включено 5 рандомізованих клінічних досліджень, в яких сумарно взяли участь 1289 пацієнтів [4, 9–12]. Основні характеристики та результати вказаних досліджень наведені у таблиці. Три клінічні дослідження вивчали пембролізумаб в комбінації з хіміотерапією порівняно з хіміо­терапією та два клінічні дослідження вивчали ефективність монотерапії пембролізумабом порівняно з хіміотерапією. Усі клінічні дослідження використовували тест 22C3 pharmDx assay (Agilent Technologies) для оцінки рівня експресії PD-L1 імуногістохімічний метод. У всіх вказаних клінічних дослідженнях застосовували стандартні схеми хіміотерапевтичного лікування відповідно до методичних рекомендацій. Середній час спостереження становив 7,8–23,9 міс. Усі 5 клінічних досліджень надавали дані щодо рівня об’єктивної відповіді, дані щодо загальної виживаності та виживаності без прогресування захворювання не наводилися у дослідженні KEYNOTE-021 для когорти G [9].

Таблиця. Характеристики досліджень, в яких порівнювався пембролізумаб в комбінації з хіміотерапією/монотерапія пембролізумабом з хіміотерапією. Адаптовано із 7

Розглянемо результати прямого метааналізу [8]. Значна різниця щодо рівня об’єктивної відповіді виявлена на користь пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією порівняно з хіміо­терапією (відношення ризиків (ВР)=2,16; 95% ДІ 1,66–2,82; p<0,001; гетерогенність даних, p=0,441). А для монотерапії пембролізумабом порівняно з хіміотерапією об’єднане ВР становило 1,33 (95% ДІ 1,11–1,58; р=0,002; гетерогенність даних, р=0,260) (рисунок А).

Щодо виживаності без прогресування захворювання пембролізумаб в комбінації з хіміотерапією продемонстрував значне зниження ризику прогресування захворювання порівняно з хіміотерапією (ВР 0,36; 95% ДІ 0,27–0,48; z=7,03, р<0,001; неоднорідність, р=0,925). У той час як монотерапія пембролізумабом не продемонструвала значного поліпшення виживаності без прогресування захворювання (HRpem/хіміо, 0,65; 95% ДІ 0,40–1,04; z=1,82, р=0,069; гетерогенність даних, р=0,009) (рисунок Б). Що стосується загальної виживаності, то як пембролізумаб в комбінації з хіміотерапією (ВР 0,51; 95% ДІ 0,35–0,72; z=3,71, p<0,001), так і монотерапія пембролізумабом (ВР 0,67; 95% ДІ 0,56–0,80; z=4,57, p<0,001) значно знижували ризик смерті порівняно з хіміотерапією (рисунок В).

На рисунку Г показано результати непрямого порівняння ефективності пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією та монотерапії пембролізумабом [8]. Результати свідчать, що пацієнти, які отримували пембролізумаб в комбінації із хіміотерапією, мали кращі клінічні результати, включаючи рівень об’єктивної відповіді (ВР 1,62, 95% ДІ 1,18–2,23; p=0,003) та виживаність без прогресування захворювання (ВР 0,55, 95% ДІ 0,32–0,97; p=0,037), ніж ті, які отримували монотерапію пембролізумабом. Однак спостерігалася лише тенденція до поліпшення загальної виживаності при застосуванні пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією порівняно з монотерапією пембролізумабом (ВР 0,76, 95% ДІ 0,51–1,14; p=0,184).

Рисунок. Прямі порівняння між пембролізумабом в комбінації з хіміотерапією або монотерапією пембролізумабом з хіміотерапією та непрямим порівнянням між пембролізумабом в комбінації з хіміотерапією порівняно з монотерапією пембролізумабом. На рисунках А, Б та В показано форест-плот з наведенням ВР при прямому порівнянні рівня об’єктивної відповіді (А), виживаності без прогресування захворювання (Б) та загальної виживаності (В) при терапії пембролізумабом в комбінації з хіміотерапією або монотерапією пембролізумабом. Розмір маркерів даних (квадратів) відповідає фазі дослідження в метааналізі. Горизонтальна лінія, що перетинає квадрат, представляє 95% ДІ. Ромби представляють оцінений загальний ефект на основі метааналізу. На рисунку Г суцільні лінії показують наявність прямих порівнянь між схемами лікування, а пунктирна лінія — непряме порівняння між пембролізумабом в комбінації з хіміотерапією та монотерапією пембролізумабом. Розмір кола відповідає кількості пацієнтів.

Таким чином, пембролізумаб в комбінації з хіміотерапією перевершує монотерапію пембролізумабом в якості лікування першої лінії у пацієнтів із поширеним НДРЛ та високим рівнем експресії PD-L1 (TPS ≥50%) щодо рівня об’єктивної відповіді та виживаності без прогресування захворювання. Тенденція до покращення загальної виживаності відмічена також для пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією.

PD-L1 — це визначений біомаркер для відбору пацієнтів, для яких показана монотерапія пембролізумабом в якості першої лінії лікування [4]. З одного боку, приємно думати, що монотерапія пембролізумабом має кращу переносимість, виявляючи при цьому вищу ефективність щодо загальної виживаності пацієнтів із високим рівнем експресії PD-L1 (TPS ≥50%). З іншого боку, менше 50% пацієнтів із поширеним НДРЛ отримують другу лінію терапії через швидке погіршення стану при прогресуванні захворювання [13]. Тому максимізація шансів отримати позитивну реакцію на лікування вже при першій лінії терапії та відтермінування розвитку резистентності до лікарських засобів є клінічно важливими. Іншим викликом є внутрішньопухлинна гетерогенність експресії PD-L1 [14]. Зразки, отримані за допомогою тонкої голки для аспірації, не представляють всієї генетичної різноманітності пухлини, і висока експресія PD-L1, виявлена в цих умовах, може бути хибнопозитивною. Крім того, граничне значення 50% не є ідеальним для стратифікації користі для пацієнтів. Ретроспективне дослідження показало, що пембролізумаб демонстрував помірну ефективність лише у пацієнтів з рівнем експресії PD-L1 TPS=50–74% (рівень об’єктивної відповіді 21,6%; виживаність без прогресії захворювання 3,2 міс; загальна виживаність 20,6 міс) або 50–89% (рівень об’єктивної відповіді 25,2%; виживаність без прогресії захворювання 3,7 міс; загальна виживаність 15,2 міс) [15], що вказує на те, що популяція хворих, які дійсно отримають користь від застосування пембролізумабу, може мати ще вищі рівні експресії PD-L1, ніж прийнято використовувати для визначення пацієнтів, яким показане лікування пембролізумабом. Ці виклики, ймовірно, пояснюють, чому монотерапія пембролізумабом зумовлює відповідь на лікування в 40–45% випадків і чому розподіл кривих виживаності відбувається уповільнено [10, 12].

Об’єднаний аналіз показав, що монотерапія пембролізумабом несуттєво покращила виживаність без прогресії порівняно з хіміотерапією, тоді як пембролізумаб в комбінації з хіміотерапією продемонстрував значно кращі результати порівняно з хіміотерапією з точки зору всіх досліджуваних результатів, включаючи рівень об’єктивної відповіді, виживаність без прогресії захворювання та загальну виживаність. Непряме порівняння демонструє, що додавання хіміотерапії до терапії пембролізумабом ще більше підвищує шанс отримати відповідь на лікування — на 62%. Крім того, ризик прогресування захворювання та смерті знижується на 45 та 24% відповідно. Хоча поліпшення загальної виживаності при застосуванні пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією порівняно з монотерапією пембролізумабом не є статистично значущим, це, ймовірно, обумовлено короткою тривалістю спостереження у дослідженні KEYNOTE-407 [11]. Необхідний аналіз оновлень цього дослідження зі збільшеним терміном спостереження. Результати, отримані в ході вказаного метааналізу, підтверджують гіпотезу про те, що хіміотерапевтичні засоби можуть за певних обставин чинити імунопотенціювальний ефект. Виходячи з цих даних, може бути доцільним рекомендувати пацієнтам з великим об’ємом пухлини застосовувати комбіновану терапію для отримання більш вираженої та тривалої реакції на лікування, тоді як пацієнти з невеликим об’ємом пухлини або з дуже високим рівнем експресії PD-L1 можуть отримувати лише монотерапію пембролізумабом.

Слід підкреслити високу якість вихідних даних, що аналізувалися в ході цього метааналізу. Вихідні дані були отримані з 5 добре спланованих рандомізованих контрольованих клінічних досліджень за участю більше ніж 1000 пацієнтів. Експериментальний препарат та методи визначення експресії PD-L1 однакові. Таким чином, метааналіз міг би подолати проб­лему недостатньої потужності кожного окремого дослідження шляхом об’єднання даних та мінімізації неоднорідності між дослідженнями. Однак метааналіз має й певні обмеження. Зокрема, метааналіз опирається на опубліковані результати, а не на дані окремих пацієнтів, бракувало даних для порівняння head-to-head. Крім того, дані щодо ефективності застосування пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією отримують внаслідок аналізу даних підгруп, тому інтерпретація результатів потребує додаткової обережності. Однак не виявлено значущої різниці між дослідженнями застосування пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією та дослідженнями монотерапії пембролізумабом, включеними в аналіз, що робить опосередковане порівняння певною мірою надійним. Враховуючи ці обмеження, для прямого порівняння ефективності застосування пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією з монотерапією пембролізумабом потрібно буде проводити рандомізовані дослідження. Майбутні дослідження також повинні вивчити оптимальне значення рівня експресії PD-L1 для відбору пацієнтів, вище якого монотерапія пембролізумабом не поступається за ефективністю застосування пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією.

Підбиваючи підсумки, слід підкреслити, що додавання хіміотерапії до лікування пембролізумабом в якості терапії першої лінії ще більше покращує результати пацієнтів із поширеним НДРЛ та високим рівнем експресії PD-L1 (TPS ≥50%). Враховуючи доведену перевагу щодо виживаності, керовану токсичність та уникнення необхідності відбору пацієнтів на основі рівня експресії PD-L1, лікарі-онкологи можуть віддати перевагу застосуванню пембролізумабу в комбінації з хіміотерапією у пацієнтів без протипоказань, особливо для хворих з великим об’ємом пухлини.

Список використаної літератури

• 1. Amrane, K., Geier, M., Corre, R., Léna, H., Léveiller, G., Gadby, F., Lamy, R., Bizec, J. L., Goarant, E., Robinet, G., Gouva, S., Quere, G., Abgral, R., Schick, U., Bernier, C., Chouaid, C., & Descourt, R. (2020). First-line pembrolizumab for non-small cell lung cancer patients with PD-L1 ≥50% in a multicenter real-life cohort: The PEMBREIZH study. Cancer medicine, 9(7), 2309–2316. https://doi.org/10.1002/cam4.2806
• 2. Spira, A., & Ettinger, D. S. (2004). Multidisciplinary management of lung cancer. The New England journal of medicine, 350(4), 379–392. https://doi.org/10.1056/NEJMra035536
• 3. Schiller, J. H., Harrington, D., Belani, C. P., Langer, C., Sandler, A., Krook, J., Zhu, J., Johnson, D. H., & Eastern Cooperative Oncology Group (2002). Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. The New England journal of medicine, 346(2), 92–98. https://doi.org/10.1056/NEJMoa011954
• 4. Reck, M., Rodríguez-Abreu, D., Robinson, A. G., Hui, R., Csőszi, T., Fülöp, A., Gottfried, M., Peled, N., Tafreshi, A., Cuffe, S., O’Brien, M., Rao, S., Hotta, K., Leiby, M. A., Lubiniecki, G. M., Shentu, Y., Rangwala, R., Brahmer, J. R., & KEYNOTE-024 Investigators (2016). Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine, 375(19), 1823–1833. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606774
• 5. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non–small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015; 373(2):123-135.
• 6. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015;373(17):1627-1639.
• 7. Zhou, Y., Chen, C., Zhang, X., Fu, S., Xue, C., Ma, Y., Fang, W., Yang, Y., Hou, X., Huang, Y., Zhao, H., Hong, S., & Zhang, L. (2018). Immune-checkpoint inhibitor plus chemotherapy versus conventional chemotherapy for first-line treatment in advanced non-small cell lung carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Journal for immunotherapy of cancer, 6(1), 155-165. https://doi.org/10.1186/s40425-018-0477-9
• 8. Zhou, Y., Lin, Z., Zhang, X., Chen, C., Zhao, H., Hong, S., & Zhang, L. (2019). First-line treatment for patients with advanced non-small cell lung carcinoma and high PD-L1 expression: pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy. Journal for immunotherapy of cancer, 7(1), 120. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0600-6
• 9. Langer, C. J., Gadgeel, S. M., Borghaei, H., Papadimitrakopoulou, V. A., Patnaik, A., Powell, S. F., Gentzler, R. D., Martins, R. G., Stevenson, J. P., Jalal, S. I., Panwalkar, A., Yang, J. C., Gubens, M., Sequist, L. V., Awad, M. M., Fiore, J., Ge, Y., Raftopoulos, H., Gandhi, L., & KEYNOTE-021 investigators (2016). Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. The Lancet Oncology, 17(11), 1497–1508. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30498-3
• 10. Gandhi, L., Rodríguez-Abreu, D., Gadgeel, S., Esteban, E., Felip, E., De Angelis, F., Domine, M., Clingan, P., Hochmair, M. J., Powell, S. F., Cheng, S. Y., Bischoff, H. G., Peled, N., Grossi, F., Jennens, R. R., Reck, M., Hui, R., Garon, E. B., Boyer, M., Rubio-Viqueira, B., … KEYNOTE-189 Investigators (2018). Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med., 378(22), 2078–2092. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801005
• 11. Paz-Ares, L., Luft, A., Vicente, D., Tafreshi, A., Gümüş, M., Mazières, J., Hermes, B., Çay Şenler, F., Csőszi, T., Fülöp, A., Rodríguez-Cid, J., Wilson, J., Sugawara, S., Kato, T., Lee, K. H., Cheng, Y., Novello, S., Halmos, B., Li, X., Lubiniecki, G. M., … KEYNOTE-407 Investigators (2018). Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med., 379(21), 2040–2051. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1810865
• 12. Lopes G, Wu Y-L, Kudaba I, Kowalski D, Cho BC, Castro G, et al. (2018). Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. J. Clin. Oncol., 36, LBA4–LBA. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.18_suppl.LBA4.
• 13. Davies, J., Patel, M., Gridelli, C., de Marinis, F., Waterkamp, D., & McCusker, M. E. (2017). Real-world treatment patterns for patients receiving second-line and third-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: A systematic review of recently published studies. PloS one, 12(4), e0175679. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175679
• 14. Pinato, D. J., Shiner, R. J., White, S. D., Black, J. R., Trivedi, P., Stebbing, J., Sharma, R., & Mauri, F. A. (2016). Intra-tumoral heterogeneity in the expression of programmed-death (PD) ligands in isogeneic primary and metastatic lung cancer: Implications for immunotherapy. Oncoimmunology, 5(9), e1213934. https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1213934
• 15. Jimenez Alguilar E, Gainor J, Kravets S, Khosrowjerdi S, Lydon C, Adeni A, et al. (2018) MA04.05 outcomes in NSCLC patients treated with first-line Pembrolizumab and a PD-L1 TPS of 50-74% vs 75-100% or 50-89% vs 90-100%. J. Thorac. Oncol., 13, S367–S8.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code