Особливості епітеліально-мезенхімальної трансформації в раках різної локалізації та гістологічної будови

Резюме. Изучено 139 случаев рака легкого, почечно-клеточного рака и рака желудка с применением гистологических и иммуногистохимических методов исследования. Эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭМТ) в раках различной локализации и гистологического строения можно классифицировать по распространенности (распространенная и очаговая), полноте (полная и неполная). Нами выделены 2 типа ЭМТ в зависимости от глубины, степени выраженности ее проявлений. При ЭМТ 1-го типа теряется экспрессия цитокератинов, приобретается виментина, однако могут быть сохранены округлая, кубическая формы клеток и частично их связь друг с другом. В разных органах ЭМТ отличается своеобразием направления дифференцировки клеток (адипогенная в почечно-клеточном раке, слизьпродуцирующая в раке желудка, очень редко макрофагальная в раке легкого). При ЭМТ 2-го типа опухолевые клетки сходны в раках различной локализации, они веретенообразной формы с продукцией экстрацеллюлярного матрикса. 2-й тип может возникать на фоне 1-го или вне связи с ним. Наличие 2-го типа ЭМТ сопровождается резким усилением инвазивности опухоли.

Эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ), или трансдифференцировка, переход, часто встречается в раках различной локализации, определяя клиническое поведение опухоли, в частности повышая ее инвазивность, выживание клеток, снижая пролиферацию, вызывая иммуносупрессию [4, 5, 7, 8, 10]. В последнее время установлено, что светлоклеточный почечно-клеточный рак имеет также некоторые признаки ЭМТ — клетки его накапливают липиды, то есть происходит мезенхимальная адипогенная трансдифференцировка с потерей эпителиальной дифференцировки и уподоблением мезенхимальным стволовым клеткам [9].

Учитывая многообразие причин опухолей, различия гисто- и органогенеза, можно предполагать и многообразие форм ЭМТ в раках различных органов и гистологического строения. Это тем более вероятно, что сам процесс ЭМТ очень сложен, имеет различные уровни его регуляции в клетке: активацию многих факторов роста и их рецепторов, цитокинов, включение различных, связанных друг с другом, путей сигнальной трансдукции, изменения активности очень многих факторов транскрипции, запускающих различные генетические программы, что в итоге определяет многообразие морфологических проявлений и клинических особенностей ЭМТ (рис. 1).

Исходя из этого, является актуальным исследование ЭМТ в раках различной локализации и различного гистологического строения. Это особенно перспективно, учитывая огромные возможности иммуногистохимических методов исследования. Однако и рутинные методы исследования позволяют видеть многие признаки ЭМТ, выявлять их особенности.

Рис. 1. Схема генетических взаимодействий при ЭМТ

Материал и методы исследования

Нами изучены 16 случаев рака лег­кого с иммуногистохимическим исследованием во всех случаях. По гистологическому строению это были: 3 случая плоскоклеточного рака, 4 — аденокарциномы, 4 — нейроэндокрин­ных опухолей, из них 3 случая карциноидов, 1 мелкоклеточный рак и 5 крупноклеточных карцином, из которых 3 карциномы с выраженной и 2 со слабой и очаговой нейроэндокринной дифференцировкой.

Почечно-клеточный рак изучен в 45 случаях. Из них только светлоклеточный был в 14 случаях, светлоклеточный с очагами веретеноклеточного или веретеноклеточного с анапластическим — в 28 случаях, в 3 случаях был сосочковый рак, в 1 из них с очагами веретеноклеточного. В 12 случаях проведено иммуногистохимическое исследование.

Рак желудка изучен в 78 случаях, из них в 36 был диффузный, в 27 — рак кишечного типа, в 15 — смешанного. Иммуногистохимическое исследование проведено в 22 случаях.

Иммуногистохимически выявлялись маркеры эпителия (панцитокератин АЕ1/АЕ3, высокомолекулярный цитокератин, цитокератин 18), а также клеточно-клеточной адгезии Е-кадгерина, мезенхимальные маркеры — виментин, альфа-гладкомышечный актин, показатель пролиферативной активности клеток Ki-67, для выявления нейроэндокринной дифференцировки использовались антитела к нейронспецифической энолазе, хромогранину А, для гемопоэтической дифференцировки — антитела к макрофагам CD68, Т- и В-лимфоцитам CD3 и CD20. Всего иммуногистохимическое исследование проведено в 50 случаях.

Полученные результаты

Одним из главных морфологических признаков ЭМТ является обособление опухолевых клеток вследствие нарушения в них клеточно-клеточной адгезии, обусловленной потерей экспрессии Е-кадгерина. Максимально этот признак выражен в мелкоклеточном раке легкого с выраженной нейроэндокринной дифференцировкой, экспрессией хромогранина А, где резко снижена, вплоть до отсутствия, мембранная экспрессия Е-кадгерина. Однако в этом случае нет других характерных признаков ЭМТ: снижения пролиферативной активности (более половины клеток обнаруживали экспрессию Ki-67 в ядрах), изменения формы опухолевых клеток на большем протяжении, инактивации созревания их.

В других случаях рака легкого мембранная экспрессия Е-кадгерина сохранена в крупных комплексах опухолевых клеток и становится цитоплазматической или исчезает в мелких группах клеток, инвазирующих строму (рис. 2).

Рис. 2. Изменение экспрессии Е-кад­герина с мембранной на цитоплазматическую или снижение ее в очагах ЭМТ в крупноклеточном раке легкого с эндокринной дифференцировкой. Ув. 400

Обособление опухолевых клеток часто сопровождается изменением их формы, приобретением ими фибробластоподобной формы с инвазией в строму. Этот признак хорошо виден уже при рутинной окраске препаратов гематоксилином и эозином (рис. 3).

Рис. 3. Приобретение опухолевыми клетками фибробластоподобной формы с инвазией в строму в случае аденокарциномы легкого. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400

Наиболее характерным признаком ЭМТ является потеря опухолевыми клетками маркеров эпителия цитокератинов, например панцитокератина АЕ1/АЕ3 в тяжах эпителия, врастающих в строму при сохранении его экспрессии в основном пласте (рис. 4). Иногда он экспрессируется в части цитоплазмы опухолевых клеток. В участках с потерей экспрессии цитокератина одновременно можно видеть и приобретение опухолевыми клетками вытянутой, фибробластоподобной формы.

Рис. 4. Потеря опухолевыми клетками экспрессии панцитокератина АЕ1/АЕ3 в очагах инвазии плоскоклеточного рака легкого в строму. Ув. 200

Однако эти признаки не всегда совпадают. Иногда возможно сохранение экспрессии цитокератинов в резко вытянутых фибробластоподобных клетках и потеря ее в опухолевых клетках солидных или железистых структур. Характерна также потеря экспрессии цитокератина 18 в опухолевых клетках при ЭМТ, так как этот цитокератин является мишенью фактора транскрипции Snail, запускающего многие генетические программы ЭМТ, в том числе и репрессию Е-кадгерина [4] (рис. 5). При этом можно видеть одновременно обособление клеток, приобретение ими вытянутой фибробластоподобной формы и снижение, потерю экспрессии цитокератина 18.

Рис. 5. Снижение и потеря экспрессии цитокератина 18 в опухолевых клетках при ЭМТ аденокарциноме легкого. Ув. 200

Обособление опухолевых клеток, приобретение ими вытянутой фибробластоподобной формы уже являются признаками мезенхимальных клеток. В части случаев опухолевые клетки при этом экспрессируют и соединительнотканный маркер виментин (рис. 6). В таких случаях говорят о полной ЭМТ, в отличие от неполной при потере признаков эпителия без приобретения мезенхимальных маркеров.

Рис. 6. Экспрессия виментина в опухолевых клетках аденокарциномы легкого. Ув. 400

Кроме этого, различают ЭМТ в зависимости от распространенности, то есть занимает ли она всю опухоль или имеет множество обычно крупных очагов в пределах опухоли, когда можно говорить о распространенной ЭМТ, или же имеются единичные, чаще в крае опухоли на границе с нормальной тканью, участки ЭМТ, нередко мелкие, тогда ее можно расценить как очаговую ЭМТ.

В нашем материале рака легкого в 8 случаях была распространенная ЭМТ, в 7 случаях — очаговая и в 1 случае ЭМТ отсутствовала, это был случай типичного карциноида. В половине случаев распространенной ЭМТ она была полной, среди случаев очаговой ЭМТ полная не встречалась.

Сопоставление распространенности и полноты ЭМТ с инвазивностью опухоли, то есть наличием опухолевых эмболов в сосудах и метастазов в лимфатических узлах, показало, что чаще признаки инвазии встречаются при распространенной ЭМТ (7 из 8 случаев — 87,5%), чем при очаговой ЭМТ и без ЭМТ (3 из 7 случаев — 42,8%). Все случаи полной ЭМТ сопровождались метастазами или инвазией сосудов.

В 3 случаях распространенной ЭМТ можно было различать два различных очень своеобразных ее типа.

В одном из этих случаев на большем протяжении опухоль имела гистологическую картину бронхиоло-альвеолярного рака муцинозного типа с ядерным полиморфизмом [1]. Эпителий сохранял экспрессию панцитокератина АЕ1/АЕ3, но в отдельных клетках она снижена вплоть до отсутствия экспрессии цитокератина 18. Своеобразной была экспрессия Е-кадгерина: она носила мебранозный характер и была сохранена в базальном полюсе клеток и в основном отсутствовала в латеральных мембранах и в клетках, слущенных в просвет альвеол (рис. 7). Большинство опухолевых клеток экспрессировало в базальном полюсе или во всей цитоплазме виментин, что соответствует полной ЭМТ. Но при этом отсутствовали другие ее признаки: изменение формы клеток, инвазия их в строму, сохранялась связь клеток друг с другом. В крае опухоли отмечались тубулярные и солидные структуры. Местами встречались признаки ЭМТ, то есть появление тяжей, групп клеток, отдельных опухолевых клеток веретенообразной формы с заостренными краями, но сохранением в большинстве таких клеток экспрессии цитокератинов среди большого количества стромы с миофибробластами. В отдельных таких крупных опухолевых клетках снижена экспрессия панцитокератина, цитокератина 18 и выражена экспрессия виментина, изредка намечается экспрессия альфа-гладкомышечного актина, то есть была картина очаговой полной ЭМТ.

Рис. 7. Экспрессия Е-кадгерина преимущественно в базальном полюсе клеток бронхиоло-альвеолярного рака. Ув. 400

Таким образом, в этом случае обнаруживалось два типа ЭМТ: 1-й тип — распространенная полная в участках бронхиоло-альвеолярного рака, но без выраженного обособления клеток, без фибробластоподобной формы их и признаков инвазии стромы; 2-й тип – очаговая полная с обособлением клеток, потерей Е-кадгерина, изменением формы их в фибробластоподобную, инвазией в строму и продукцией экстрацеллюлярного матрикса. В этом участке обнаружена инвазия сосудов — наличие опухолевых клеток в просвете, окруженном эндотелием с экспрессией СD34. Следует отметить, что в обеих частях опухоли ее клетки экспрессировали хромогранин А, то есть отмечалась нейроэндокринная дифференцировка от слабой до умеренной выраженности.

В двух случаях крупноклеточной карциномы со слабо и умеренно выраженной нейроэндокринной дифференцировкой также имелись 2 участка разного строения: 1-й — солидного строения с малым количеством стромы и 2-й — с умеренным и большим количеством стромы и рассеянными среди них опухолевыми клетками, в том числе вытянутыми фибробластоподобными, отростчатыми, разных размеров. В опухолевых клетках резко снижена экспрессия панцитокератина АЕ1/АЕ3, а в отдельных клетках и цитокератина 18. Рассыпной тип роста в участках с большим количеством стромы сопровождается почти полной потерей экспрессии Е-кадгерина, только в единичных клетках были следы его цитоплазматической экспрессии.

В участках солидного строения опухолевые клетки крупные, полиморфные, со светлой вакуолизированной цитоплазмой, резкой потерей экспрессии панцитокератина и сохранением его в единичных фибробластоподобных клетках на границе со стромой в одном случае, менее резкой в части клеток цитокератина 18. И в очагах солидного строения, и в участках рассыпного роста опухолевые клетки экспрессируют виментин, то есть имеется полная ЭМТ. Но удивительно, что в опухолевых клетках в обоих случаях обнаруживается экспрессия CD68 — маркера макрофагов — более выраженная в очагах солидного строения (рис. 8) и менее выраженная с наличием гранул в цитоплазме в очагах рассыпного типа роста. В очагах солидного строения с высокой экспрессией СD68 сохранена мембранная экспрессия Е-кадгерина (рис. 9), то есть признак эпителиальной ткани со связью клеток друг с другом.

Рис. 8. Выраженная экспрессия маркера макрофагов CD68 в опухолевых клетках крупноклеточного рака легкого. Ув. 400

Рис. 9. Сохранение мембранной экспрессии Е-кадгерина в крупноклеточном раке легкого с макрофагальной дифференцировкой опухолевых кле­ток. Ув. 400

В литературе описаны 3 случая карци­но­саркомы: сочетания плоскоклеточного рака и остеосаркомы. При этом клетки в саркоматозном компоненте экспрессировали виментин и СD68, в области перехода между саркоматозным и карциноматозным компонентами клетки были положительны и на цитокератин, и на виментин [6]. В нашем случае опухолевые клетки не экспрессируют высокомолекулярный цитокератин, то есть рак не плоскоклеточный, а железистый с разной степенью нейроэндокринной дифференцировки сочетался с мезенхимальной дифференцировкой, также соединительнотканной и гемопоэтической.

Таким образом, в описанных трех случаях можно видеть 2 типа ЭМТ: 1-й тип — распространенную полную ЭМТ, но в основном без изменения формы клеток, с сохранением их связи друг с другом и хотя бы частичным сохранением мембранной экспрессии Е-кадгерина, с малым коли­чеством стромы в таких участках; 2-й тип — очаговую полную ЭМТ с потерей мембранной экспрессии Е-кадгерина, обособлением клеток и приобретением ими фибробластоподобной формы с большим количеством стромы в таких участках. Можно предполагать, что при таком переходе от эпителиального фенотипа к мезенхимальному клетки приобретают способность к продукции экстрацеллюлярного матрикса.

Подобные 2 типа ЭМТ встречаются в почечно-клеточном раке [2, 3]. Наиболее частый (около 90% случаев) гистологический вариант почечно-клеточного рака — светлоклеточный — по своей сути является распространенной полной формой ЭМТ, поскольку характеризуется снижением в клетках экспрессии панцитокератина и цитокератина 18 и появлением экспрессии виментина (рис. 10), но при этом сохраняется связь опухолевых клеток друг с другом, нет изменения их формы, в опухоли обычно мало стромы. Такая адипогенная ЭМТ является своеобразной, так как она связана с потерей фактора транскрипции GATA-3, контролирующего самые начальные стадии развития почек, который ингибирует адипогенез [9].

Рис. 10. Появление экспрессии виментина в опухолевых клетках светлоклеточного рака почки. Ув. 400

На фоне светлоклеточного рака, в большинстве случаев появляются очаги веретеноклеточного рака, когда опухолевые клетки приобретают вытянутую, фибробластоподобную форму. Чаще такие очаги были на границе опухоли с окружающими тканями, иногда виден постепенный переход от светлоклеточного рака к веретеноклеточному, но в 6 случаях из 45 такая ЭМТ была распространенной. Веретеноклеточная (саркоматоидная) карцинома или ее очаги также характеризовалась снижением экспрессии эпителиальных маркеров и появлением экспрессии виментина (рис. 11) и альфа-гладкомышечного актина. Между веретенообразными опухолевыми клетками можно видеть появление экстрацеллюлярного матрикса, очевидно, как результат перехода эпителиальных клеток в фибробласты и миофибробласты.

Рис. 11. Экспрессия виментина в очаге веретеноклеточного рака на фоне светлоклеточного рака почки. Ув. 400

При сопоставлении частоты инвазии сосудов или наличия метастазов в группах с очагами веретеноклеточного рака, то есть с фибробластоподобной ЭМТ, и инвазивности в группе только светлоклеточного и папиллярного рака без таких очагов установлена значительная разница: в 1-й группе частота инвазии сосудов составила 42,8%, во 2-й —23,5%.

Таким образом, в почечно-клеточной карциноме очень часто, практически во всех светлоклеточных раках, встречается адипогенная ЭМТ, то есть потеря экспрессии цитокератинов с экспрессией виментина, сохранением связи клеток друг с другом, их округлой или полигональной формы, то есть ЭМТ 1-го типа. На фоне такой ЭМТ часто встречаются очаги, реже крупные участки веретенообразных клеток, то есть фибробластоподобная (саркоматоидная) ЭМТ 2-го типа, которая резко увеличивает инвазивность опухоли.

В раке желудка ЭМТ обнаружива­лась во всех 36 случаях диффузного ти­па (в 31 из них — распространенная), в 19 из 27 случаев рака кишечного типа (в боль­шинстве из них — в 17 случаях — очаговая) и в 12 из 15 случаев смешанного типа (также в основном — в 11 случаях — очаговая).

В диффузном типе рака желудка в слизистой оболочке локализовался перстневидноклеточный и мелкоклеточный рак с потерей Е-кадгерина, обособлением клеток друг от друга, приобретением экспрессии виментина в перстневидных клетках и потери цитокератина в них с сохранением его экспрессии в мелкоклеточном раке (рис. 12), но при этом опухолевые клетки сохраняли круглую форму, без признаков продукции ими экстрацеллюлярного матрикса. Следовательно, в слизистой оболочке диффузного рака желудка имеется сходство с 1-м типом ЭМТ в раке легкого и адипогенной ЭМТ в светлоклеточном раке почки. При инвазии опухолевых клеток в подслизистую основу они часто приобретают вытянутую фибробластоподобную форму, нередко еще сохраняя экспрессию цитокератинов (рис. 13), но, переходя в фибробласты и миофибробласты, продуцируют большое количество экстрацеллюлярного матрикса, рак становится скиррозным. Следовательно, в подслизистом слое видим ЭМТ 2-го типа с образованием фибробластоподобных клеток.

Рис. 12. Сохранение экспрессии панцитокератина АЕ1/АЕ3 в участке мелкоклеточного рака и потеря его в перстневидных клетках. Ув. 400

Рис. 13. Сохранение экспрессии панцитокератина АЕ1/АЕ3 в фибробластоподобных опухолевых клетках. Ув. 400

В случаях рака желудка кишечного и смешанного типа ЭМТ была в основном очаговой и локализовалась чаще на границе опухоли с окружающими тканями. Отделяющиеся от железистых, солидных структур группы опухолевых клеток, тяжи и единичные клетки, были обычно со снижением до потери экспрессии цитокератинов.

При ЭМТ независимо от ее распространенности гораздо чаще встречается инвазия сосудов при всех типах рака желудка (74,7 и 82,1%), чем в случаях с отсутствием ЭМТ (34,4%).

Следует отметить, что, подобно раку легкого, в раке желудка часто встречается нейроэндокринная дифференцировка опухолевых клеток: при распространенной ЭМТ во всех случаях, при очаговой — в 89,4%, в случаях отсутствия ЭМТ — только в 50% случаев.

Обсуждение

В раках различного гистологического строения трех локализаций (рака легкого, почек и желудка), кроме различий в распространенности и полноте ЭМТ, выявлены ее 2 типа, отличающиеся набором морфологических признаков при них.

ЭМТ 1-го типа отличается от ЭМТ 2-го типа главным образом сохранением округлой или полигональной формы опухолевых клеток, связи клеток друг с другом (как в раке легкого, почек) или без нее (как в диффузном раке желудка); тогда как при 2-м типе ЭМТ клетки обособлены, изменяют форму, становятся вытянутыми, веретенообразными, отростчатыми, то есть фибробластоподобной формы.

При ЭМТ 1-го типа в разных органах есть некоторое сходство, но есть и существенные различия, зависящие от гистогенеза опухоли, то есть генетических особенностей исходной ткани, направления дифференцировки опухолевых клеток.

Вероятно, имеет значение для типа ЭМТ направление и выраженность диф­ференцировки опухолевых клеток, жировой ткани (адипогенная ЭМТ в почках), слизьпродуцирующих и нейроэндокринных клеток в диффузном раке желудка или в направлении макрофагов и нейроэндокринной дифференцировки в двух случаях рака легкого.

В раке желудка диффузного типа, светлоклеточном раке почки оба типа ЭМТ одновременно встречаются очень часто, так как эти гистологические варианты являются преобладающими при данной локализации рака. В раке легкого такое сочетание обнаруживается редко (в 3 из 16 случаев — 18,7%).

Сопоставление локализации этих типов ЭМТ в опухоли позволило высказать предположение о характере связи их друг с другом.

Особенно пригоден для решения этого вопроса рак желудка, который возникает в слизистой оболочке, затем инвазирует подслизистую основу (ранний рак), а в далеко зашедших стадиях — мышечный и субсерозный слои желудка. Исходя из этого, можно предположить, что ЭМТ 1-го типа предшествует развитию ЭМТ 2-го типа через вовлечение в процесс большего числа причин ЭМТ (канцерогенных влияний), путей сигнальной трансдукции, факторов транскрипции и генетических программ (см. рис. 1).

Аналогичная ситуация и при раке почки — саркоматоидная (фибробластоподобная) ЭМТ чаще возникает по периферии опухолевого узла, на границе с окружающей тканью.

Но нельзя исключить, что переход 1-го типа ЭМТ во 2-й тип обусловлен не только временным фактором (стадией опухоли, ростом узла), но и изменением микроокружения. В желудке переход от слизистой оболочки, где соединительной ткани мало, в подслизистую основу, представленную только соединительной тканью, меняет микроокружение опухолевых клеток, которое играет существенную роль в развитии ЭМТ. В почке, по аналогии, очаги фибробластоподобной ЭМТ возникают на границе опухоли с окружающей тканью почки, где меняется микроокружение опухолевых клеток.

Переход 1-го типа ЭМТ во 2-й тип имеет большое практическое значение, так как изменение формы опухолевых клеток, приобретение фибробластоподобной формы сопровождаются усилением инвазивных свойств опухоли.

Выводы

ЭМТ в раках различной локализации и гистологического строения, кроме различной распространенности и ее полноты, может быть подразделена на 2 типа в зависимости от формы опухолевых клеток: округлая или полигональная при 1-ом типе и веретенообразная, фибробластоподобная при 2-м — и сохранением или потерей связи опухолевых клеток друг с другом.

2-й тип ЭМТ в диффузном раке желудка, светлоклеточном раке почки часто возникает на фоне 1-го типа как результат увеличения числа морфологических признаков ЭМТ и усиления биологического сходства эпителиальных клеток с мезенхимальными, соединительнотканными, в частности способности к продукции экстрацеллюлярного матрикса, но может и не быть связан с 1-м типом, как при очаговой ЭМТ.

Переход от 1-го типа ЭМТ ко 2-му или появление его признаков без предшествующего 1-го типа сопровождается усилением инвазивности опухоли.

Литература

1. Барчук А.С., Арсеньев А.И., Пожарский К.Я. (2003) Клинико-морфологические параллели при бронхиоло-альвеолярном раке легкого. Вопросы онкологии, 3(43): 316.

2. Василенко И.В., Брук Б.Б., Гульков Ю.К. и др. (2011) Особенности эпителиально-мезенхимальной трансформации в раке желудка и почек // Актуальні проблеми онкоморфології. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю та ІІІ конференції Українського дивізіону інтернаціональної академії патології, 12–13 травня 2011 року. Харків, 12–13.

3. Кудряшов А.Г., Василенко И.В., Кондратюк Р.Б. и др. (2010) Морфологические особенности метастазирующего почечно-клеточного рака, влияющие на прогноз после нефрэктомии. Вестник неотложной и восстановительной медицины, 1 (11): 36–42.

4. Nieto M.A. (2002) The SNAIL superfamily of zink — finger transcription factors. Molecular cell biology, 3: 155–166.

5. Nieto M.A. (2009) Epithelial-Mesenchymal Transitions in development and disease: old views and new perspectives. Int. J. Dev. Biol., 8–10(53): 1541–1547.

6. Pardo J., Aisa G., Alava E. et al. (2008) Primary mixed squamous carcinoma and osteosarcoma (carcinosarcomas) of the lung have a CGH mapping similar to primitive squamous carcinomas and osteosarcomas. Diagn. Mol. Pathol. 3(17): 151–158.

7. Radisky D.C. (2005) Epithelial-mesenchymal transitions. J. Cell Science, 118: 4325–4326.

8. Thierry J.P., Acloque H., Huang R.Y., Nieto M.A. (2009) Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. Cell., 5(139): 871–90.

9. Tun H.W., Marlow L.A., von Roemeling C.A. (2010) Pathway signature and cellular differentiation in clear cell renal cell carcinoma. PLoS One, 5(8): 10696.

10. Weinberg R.A. (2008) Mechanisms of malignant progression. Carcinogenesis, 6(29): 1092–1095.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code