FDA одобрило два новых показания для применения препарата компании «MSD» КИТРУДА^® (пембролизумаб)

Получено: 29.07.2019
Принято в печать: 02.08.2019
DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.38.22853

Компания «MSD» сообщила, что Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило препарат КИТРУДА^® (пембролизумаб), лекарственное средство компании «MSD», воздействующее на рецептор программируемой смерти клеток-1 (PD-1), в качестве монотерапии у пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1 (по комбинированной положительной шкале (combined positive score — CPS) ≥1) или в сочетании с платиной и фторурацилом — широко используемым режимом химиотерапии для терапии первой линии пациентов с метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Одобрение основано на результатах ключевого клинического исследования ІІІ фазы KEYNOTE-048, в котором применение препарата КИТРУДА^® обеспечило значительное улучшение общей выживаемости (ОВ) по сравнению со схемой EXTREME (цетуксимаб с карбоплатином или цисплатином плюс фторурацил) — стандартной схемой лечения — как в качестве монотерапии у пациентов, опухоли которых экспрессировали PD-L1 (CPS ≥1) (относительный риск (ОР) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,64–0,96; р=0,0171) и в сочетании с химиотерапией в общей популяции пациентов, принимавших участие в исследовании (ОР 0,77; 95% ДИ 0,63–0,93; р=0,0067). После одобрения новых показаний к применению препарат КИТРУДА^® стал первой терапией против PD-1, одобренной в качестве первой линии в виде монотерапии у пациентов, у которых опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥1), или в сочетании с химиотерапией независимо от уровня экспрессии PD-L1 для пациентов с метастатической или неоперабельной, рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи и первой анти-PD-1 терапией, продемонстрировавшей статистически достоверное улучшение ОВ у упомянутых пациентов.

«Это одобрение является впечатляющей новой вехой в терапии рака головы и шеи и может изменить методы лечения пациентов с этим изнурительным заболеванием, предлагая важные новые терапевтические возможности, — отметила доктор Барбара Бертнесс (Barbara Burtness), профессор медицины в Йельской медицинской школе (Yale School of Medicine) и содиректор Исследовательской программы развития терапии (Development Therapeutics Research Program) в Йельском онкологическом центре (Yale Cancer Center). — Метастатический или рецидивирующий рак головы и шеи является областью медицины, для которой характерно наличие существенных неудовлетворенных потребностей, поэтому необходимо располагать схемами иммунотерапии, доступными для пациентов в условиях первой линии терапии».

При применении препарата КИТРУДА^® могут развиваться иммунно-опосредованные побочные реакции, в том числе тяжелые или фатальные, которые включают пневмонит, колит, гепатит, эндокринопатии, нефрит и почечную дисфункцию, тяжелые кожные реакции, отторжение трансплантата солидного органа и осложнения при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. В зависимости от степени выраженности побочной реакции применение препарата КИТРУДА^® следует прервать или прекратить, а при необходимости назначать кортикостероиды. КИТРУДА^® также может вызвать серьезные или опасные для жизни реакции, связанные с инфузией. Учитывая механизм действия, КИТРУДА^® может нанести в вред плоду при назначении беременной.

«Плоскоклеточная карцинома головы и шеи исторически была источником множества вызовов для врачей и пациентов, включая ограниченные варианты лечения, а также физические и функциональные проблемы, вызванные заболеванием и его лечением, — отметил доктор Джонатан Ченг (Jonathan Cheng), вице-президент по клиническим исследованиям «Merck Research Laboratories». — Это одобрение является важным достижением в лечении этого разрушающего заболевания. Результаты KEYNOTE-048, которые подтверждают данное утверждение, продемонстрировали, что монотерапия препаратом КИТРУДА^® у пациентов, у которых опухоли экспрессировали PD-L1 (CPS≥1), и КИТРУДА^® в сочетании с химиотерапией вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 значительно увеличили выживаемость пациентов с метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномой головы и шеи в условиях первой линии терапии».

Препарат КИТРУДА^® был первоначально одобрен для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии в 2016 г. в рамках ускоренного процесса одоб­рения FDA на основе объективных данных о частоте ответа из исследования Іb фазы KEYNOTE-012. В соответствии с условиями ускоренного процесса одобрения дальнейшее одобрение зависело от проверки и описания клинической пользы, что было продемонстрировано в KEYNOTE-048 и привело к тому, что FDA преобразовало ускоренное одобрение в полное (стандартное).

Данные, на которых основано одобрение

Одобрение новых показаний к применению препарата КИТРУДА^® основано на данных предварительно запланированного промежуточного анализа клинического исследования III фазы KEYNOTE-048 — рандомизированного многоцент­рового открытого исследования с активным контролем, в котором приняли участие 882 пациента с метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи, которые ранее не получали системной терапии и которые считались неизлечимыми посредством местных методов терапии. Рандомизация была стратифицирована по уровню экспрессии PD-L1 опухолью (шкала пропорции опухоли (tumor proportion score — TPS) ≥50% или <50%) в соответствии с набором PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit, статус по наличию вируса папилломы человека (ВПЧ) в соответствии с p16 IHC (позитивный или негативный), и Общее состояние онкологического больного по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG), статус производительности (рerformance status — PS) (0 против 1). Пациенты были рандомизированы 1:1:1 в одну из следующих групп терапии:

• пациенты, получавшие КИТРУДА^® 200 мг внутривенно каждые 3 нед;
• пациенты, получавшие КИТРУДА^® 200 мг внутривенно каждые 3 нед, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин внутривенно каждые 3 нед или цисплатин 100 мг/м² внутривенно каждые 3 нед и фторурацил 1000 мг/м²/сут в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 96 ч каждые 3 нед (максимум 6 циклов платины и фторурацила);
• пациенты, получавшие цетуксимаб 400 мг/м² внутривенно в качестве начальной дозы, затем 250 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин внутривенно каждые 3 нед или цисплатин 100 мг/м² внутривенно каждые 3 нед и фторурацил 1000 мг/м²/сут в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 96 ч каждые 3 нед (максимум 6 циклов платины и фторурацила).

Характеристика популяции пациентов (882 пациента), принявших участие в исследовании: средний возраст 61 год (диапазон 20–94), 36% в возрасте 65 лет и старше; 83% мужчин; 73% европеоидной, 20% монголоидной и 2,4% негроидной расы; у 61% отмечали PS ECOG 1; 79% были бывшими или нынешними курильщиками. У 22% пациентов опухоли были ВПЧ-положительными; у 23% отмечали количество опухолевых клеток (tumor proportion score — TPS) PD-L1 ≥50%; и у 95% была IV стадия заболевания (у 19% — IVA стадия, у 6% — IVB стадия, и у 70% — IVC стадия). У 85% пациентов опухоли экспрессировали PD-L1 на уровне CPS ≥1, а у 43% — CPS ≥20.

Лечение препаратом КИТРУДА^® продолжалось до тех пор, пока не было диагностировано прогрессирование заболевания по Критериям оценки объективного ответа при солидных опухолях v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1 — RECIST v1.1), определяемое исследователем, или была выявлена неприемлемая токсичность, или достигало 24 мес. Ретроспективная повторная классификация опухолевого статуса PD-L1 у пациентов в соответствии с CPS с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kit проводилась с использованием образцов опухолей, которые использовали для рандомизации.

Основными показателями эффективности были ОВ и выживаемость без прогрессирования заболевания, которые оценивались с помощью слепой независимой централизованной оценки (blinded independent central review — BICR) в соответствии с RECIST v1.1 (модифицированным таким образом, чтобы отслеживать максимум 10 поражений и максимум 5 поражений на орган) и последовательно определялись в подгруппе пациентов с CPS ≥20, в подгруппе пациентов с CPS ≥1 и в общей популяции (табл. 1, 2).

*На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
^†На основании стратификации по логранговому критерию.
^‡Ответ: лучший объективный ответ как подтвержденный полный ответ или частичный ответ.

*На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
^†На основании стратификации по логранговому критерию.
^‡Ответ: лучший объективный ответ как подтвержденный полный ответ или частичный ответ.

В ходе исследования KEYNOTE-048 профиль безопасности препарата КИТРУДА^® как в качестве монотерапии, так и в сочетании с платиной (цисплатин или карбоплатин) и химиотерапией фторурацилом, был изучен у пациентов с ранее не леченной, рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Средняя продолжительность применения препарата КИТРУДА^® (200 мг каждые 3 нед) составила 3,5 мес (от 1 сут до 24,2 мес) в группе, получавшей монотерапию препаратом КИТРУДА^®, и 5,8 мес (от 3 сут до 24,2 мес) в группе, получавшей комбинацию препаратов.

Препарат КИТРУДА^® был отменен из-за побочных реакций у 12% пациентов в группе, получавшей только КИТРУДА^®. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к полному прекращению приема препарата КИТРУДА^®, были сепсис (1,7%) и пневмония (1,3%). Побочные реакции, приводящие к прерыванию терапии препаратом КИТРУДА^® имели место у 31% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прерыванию применения препарата КИТРУДА^® (≥2%), были пневмония (2,3%), пневмонит (2,3%) и гипонатриемия (2%). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥20%) при применении препарата КИТРУДА^® в качестве единственного терапевтического агента были усталость (33%), запор (20%) и сыпь (20%).

Препарат КИТРУДА^® был отменен из-за побочных реакций у 16% пациентов в группе, получавшей комбинированную терапию. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к полному прекращению приема препарата КИТРУДА^®, были пневмония (2,5%), пневмонит (1,8%) и септический шок (1,4%). Побочные реакции, приводящие к прерыванию терапии препаратом КИТРУДА^®, возникли у 45% пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, требующими прекращения применения препарата КИТРУДА^® (≥2%), были нейтропения (14%), тромбоцитопения (10%), анемия (6%), пневмония (4,7%) и фебрильная нейтропения (2,9%). Наиболее распространенными побочными реакциями (≥20%) при применении препарата КИТРУДА^® в сочетании с платиной и фторурацилом были тошнота (51%), усталость (49%), запор (37%), рвота (32%), воспаление слизистых оболочек (31%), диарея (29%), снижение аппетита (29%), стоматит (26%) и кашель (22%).

По материалам www.mrknewsroom.com

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code