ВСТУП

Найбільш поширеним шляхом метастазування раку шлунка (РШ) є перитонеальна дисемінація або карциноматоз очеревини (КО) [1], що виявляється при лапаротомії у 10–20% пацієнтів з потенційно резектабельним РШ та є наявний у 72% хворих на дисемінований РШ [2, 3]. Хворих даної категорії тривалий час відносили до інкурабельних, зважаючи на вкрай несприятливий прогноз, — медіана загальної тривалості життя (МеЗТЖ) становить 1,8–3,1 міс [4, 5].

Системна хіміотерапія у хворих на РШ з КО є малоефективною — з найнижчим рівнем об’єктивних відповідей на лікуванння з-поміж інших шляхів метастазування та незначним збільшенням медіани виживаності [6]. За твердженням деяких авторів, системна хіміотерапія не впливає на процеси інтраперитонеального канцерогенезу хворих на РШ [7].

Виявлення під час лапаротомії імплан­таційних метастазів у хворого на РШ розцінюється більшістю хірургів як ознака вкрай несприятливого прогнозу та абсолютне протипоказання до резекційного обсягу втручання. Проте паліативні гастректомії та резекції шлунка сьогодні проводять все частіше з огляду на ефективність у хворих з початковими ступенями КО [8]. Відтак, дискусія щодо доцільності виконання паліативних втручань у резекційному обсязі хворим на інтраперитонеально дисемінований РШ до сьогодні залишається відкритою [9].

Об’єктивним методом оцінки ступеня інтраперитонеального поширення РШ є класифікація Японської Асоціації з раку шлунка (Japanese Gastric Cancer Association — JGCA) [10], згідно з якою вирізняють наступні градації КО: Р0 (CY1) — імпланти на очеревині відсутні, проте наявні злоякісні клітини в змивах з очеревини, Р1 — поодинокі дисемінати у верхньому поверсі черевної порожнини (вище рівня поперечно-ободової кишки), Р2 — поодинокі дисемінати у всіх відділах черевної порожнини, Р3 — дифузний карциноматоз черевної порожнини, у тому числі наявність асциту. В 7-й редакції перегляду TNM-класифікації (UICC) 2009 року вперше за багато років введено категорію перитонеальних змивів, позитивний характер котрих відтепер також розцінюють як ознаку віддаленого метастазування [11].

Іншим об’єктивним критерієм стадіювання перитонеального карциноматозу є запропонований P.H. Sugarbaker для колоректального раку перитонеальний раковий індекс (ПРІ) (peritoneal cancer index — PCI) [12], котрий обчислюється наступним чином: черевну порожнину розділено на 13 умовних ділянок, у кожній з яких залежно від розмірів імплантів оцінюють ступінь карциноматозу (від 1 до 3 балів) з подальшим сумуванням балів усіх ділянок; таким чином, максимальне значення ПРІ становить 39. Питання щодо можливості застосування ПРІ в якості прогностичного критерію перебігу дисемінованого РШ залишається невивченим [13].

Сьогодні все частіше в практиці онкологічних клінік застосовують нові активні методи комбінованого лікування хворих на РШ з КО [14, 15], що визначає актуальність вивчення результатів стандартних методів терапії таких хворих, публікації щодо яких на сьогодні в літературі є поодинокими [4, 5].

Метою нашого дослідження було вивчення факторів прогнозу перебігу інтраперитонеально дисемінованого РШ та результатів хірургічного, хіміо­терапевтичного та симптоматичного лікування таких хворих.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Проведено аналіз результатів лікування 115 хворих на РШ IV стадії з синхронним КО, що перебували на стаціонарному лікуванні у Львівському державному онкологічному регіональному лікувально-діагностичному центрі у 2007–2010 рр. (проспективнй аналіз). Чоловіки становили 57,4% (66 хворих), жінки — 42,6% (49 хворих). Вік хворих становив від 30 до 82 років, середній вік — 59,6±10,6 років. У всіх хворих за допомогою інструментальних методів чи під час хірургічного втручання виявлено ознаки перитонеальної дисемінації.

У хворих переважали низько- та недиференційовані аденокарциноми, які в сумі становили 74,8%, помірнодиференційована аденокарцинома зустрічалася у 4,4%, високодиференційована — у 3,4%, перснеподібноклітинна — у 14,8% та муцинозна — у 2,6%.

Розподіл хворих залежно від ступеня КО згідно з класифікацією JGCA представлено у табл. 1.

ПРІ оцінено у 95 хворих, його показник становив від 1 до 26, середній показник — 10,8±7,1. Характеристику хворих згідно з ПРІ представлено у табл. 2.

У 58 (50,4%) хворих перебіг інтраперитонеально дисемінованого РШ супроводжувався розвитком асциту. У 28 (24,4%) хворих діагностовано також екстраперитонеальні метастази. Найчастіше КО у хворих на РШ супроводжувався метастазами у віддалені лімфатичні вузли, печінку та по плеврі у 12; 9 та 4 хворих відповідно.

Характеристику методів, застосованих у лікуванні хворих на РШ з КО, представлено у табл. 3.

Структура обсягу хірургічних втручань була наступною: 17 (25,8%) хворим виконано паліативні гастректомії чи субтотальні резекції шлунка, 20 (30,3%) хворим — пробну лапаротомію з біопсією, та 29 (43,9%) — симптоматичні втручання різного обсягу. У ході паліативних втручань D1 лімфаденектомію виконано 11 пацієнтам та D2–6. Комбінований обсяг паліативних операцій проведено 7 пацієнтам. Паліативні операції проводили в основному хворим з початковими ступенями КО, тоді як симптоматичні втручання та пробні лапаротомії хворим з дифузним КО.

Середня кількість циклів системної паліативної хіміотерапії становила 3,5±1,7 (від 1 до 7). Застосовували наступні схеми паліативної хіміотерапії: CF, ACF, 5-FU, ECF, Tegafur.

Статистичну обробку первинних даних проводили з використанням програми Statistica. Таблиці частот та зв’язків аналізували за допомогою точного критерію Фішера та критерію χ². Для дослідження кумулятивної виживаності хворих використовували цензурований метод Каплана — Мейера. Визначення відмінностей різниці рівнів виживаності в окремих групах здійснено за допомогою логарифмічного рангового коефіцієнта.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Середній термін перебування хворих на РШ з КО у стаціонарі становив 17,6±7,9 діб (від 3 до 36 діб) та залежав від характеру проведеної терапії, наявності ускладнень.

Загальна кількість післяопераційних ускладнень у 66 хворих, у лікуванні котрих застосовували хірургічний метод, становила 5 (7,6%) випадків. У хворих виникали наступні хірургічні ускладнення: набряк анастомозу, евентрація, наднирковозалозна недостатність на ґрунті крововиливу в метастаз надниркової залози, сепсис на фоні панкреанекрозу та недостатність ентероентероанастомозу.

Зафіксовано 2 випадки післяопераційної летальності у групі хірургічного лікування, причиною яких стали панкреа­некроз після паліативної гастректомії та наднирковозалозна недостатність внас­лідок крововиливу в метастатично змінену надниркову залозу після сигмо­стомії у хворого зі стенозуючим метастазом Шніцлера. Випадків післяопераційної летальності після пробної лапаротомії не зафіксовано.

Серед 37 хворих, котрим проводили системну паліативну хіміотерапію, у 11 (29,7%) пацієнтів відзначено стабілізацію процесу та у 26 (70,3%) — прогресування. Загальна кількість ускладнень на фоні хіміотерапії становила 8 (21,6%) випадків: у всіх хворих спостерігали лейкопенію І–ІІ ступеня. Випадків летальності на фоні проведення системної хіміотерапії не зафіксовано.

За період спостереження прогресування пухлинного процесу після проведеного лікування стало причиною смерті 110 (95,7%) із 115 хворих. У перші 12 міс померли 104 (90,4%) хворі, відповідно, кумулятивна 1-річна виживаність становила 9,6%, МеЗТЖ — 3,7 міс (рис. 1).

Рис. 1. Кумулятивна цензурована виживаність 115 хворих на РШ з КО

Шляхом монофакторного аналізу потенційних факторів перебігу інтраперитонеально дисемінованого РШ встановлено, що статистично вірогідно корелюють з виживаністю: локалізація пухлини, наявність асциту, екстраперитонеальних метастазів, ступінь КО згідно з JGCA, величина ПРІ, комбінований обсяг паліативного втручання, системна паліативна хіміотерапія, ефект її проведення, а також характер застосованих методів лікування хворих.

При локалізації пухлини в прокси­мальних відділах шлунка, у проксималь­них відділах з переходом на тіло, а також при субтотальному та тотальному ураженні шлунка МеЗТЖ становила 2,7; 3 та 3,2 міс відповідно, тоді як при локалізації пухлини в антральному відділі шлунка — 8 міс (р=0,02).

МеЗТЖ у 58 хворих з наявним асцитом становила 2,9 міс, у 57 хворих без асциту — 5,1 міс (р=0,0002) (рис. 2).

Рис. 2. Кумулятивна цензурована виживаність хворих на РШ з КО залежно від наявності асциту

Виявлено залежність тривалості життя хворих на РШ з КО від наявності екстраперитонеальних метастазів гематогенного чи лімфогенного характеру: у хворих з наявними екстраперитонеальними метастазами МеЗТЖ становила 2,3 міс, без екстраперитонеальної дисемінації — 4 міс (лог-ранг критерій, р=0,007).

Виявлено залежність МеЗТЖ хворих від ступеня поширеності імплантаційних метастазів у черевній порожнині згідно з JGCA. Так, при Р1 дисемінації МеЗТЖ становила 8,3 міс, при Р2 КО — 4,6 міс, при Р3 — 3 міс та при Р0 (Cyt+) — 4,3 міс (лог-ранг критерій, р=0,0001) (рис. 3).

Рис. 3. Кумулятивна цензурована виживаність хворих на РШ з КО залежно від ступеня КО згідно з JGCA

Виявлено статистично вірогідну зворотню кореляцію виживаності хворих і рівня ПРІ (r=-0,44, р<0,05). МеЗТЖ хворих з ПРІ в інтервалі 1–6 становила 8 міс, у хворих з ПРІ 7–12 — 1,8 міс та при ПРІ >13 — 3,4 міс (лог-ранг критерій, р=0,00). Різниця виживаності пацієнтів з ПРІ в інтервалах 7–12 та 13 і більше не була вірогідною (р=0,06).

Комбінований обсяг паліативного втручання, який виконується хворим з більшим об’ємом місцевого розповсюдження пухлини, є самостійним несприятливим чинником перебігу інтраперитонеально дисемінованого РШ (МеЗТЖ у хворих з резекцією суміжних органів та без неї становила 2,8 та 8,4 міс відповідно (р=0,01)).

МеЗТЖ у хворих після паліативних хірургічних втручань (без додаткової паліативної хіміотерапії) становила 4,7 міс, у хворих, яким проводили системну паліативну хіміотерапію, — 5,3 міс та у хворих на фоні симптоматичної терапії — 1,9 міс (р<0,05) (рис. 4).

Рис. 4. Кумулятивна цензурована виживаність хворих на РШ з КО залежно від методу лікування

Беручи до уваги той факт, що різні методи лікування застосовували у неоднорідних за ступенем КО когортах пацієнтів, проведено стратифікацію пацієнтів відповідно до ступенів КО (JGCA) та аналіз ефективності методів лікування у порівнюваних підгрупах, котрий засвідчив збереження вірогідної різниці виживаності (χ²= 53,5, р<0,05).

Таким чином, хворі на РШ з КО характеризуються вкрай несприятливим прогнозом (МеЗТЖ та 1-річна виживаність становлять 3,7 міс та 9,6% відповідно). Отримані результати дослідження ефективності стандартних підходів до лікування інтраперитонеально дисе­мінованого РШ є важливими з точки зору критичного аналізу віддалених результатів нових активних способів комбінованого лікування таких хворих, що сьогодні щораз частіше застосовуються в клінічний практиці. Так, проведені клінічні дослідження циторедуктивних втручань та регіонарної внутрішньочеревної хіміотерапії в гіпертермічному режимі засвідчили достовірне зростання медіани виживаності хворих, та вперше у пацієнтів цієї складної категорії досягнуто 5-річної виживаності [14, 15].

У рандомізованих дослідженнях ІІІ фази доведено, що проведення системної паліативної хіміотерапії достовірно збільшує тривалість життя хворих на метастатичний РШ порівняно із застосуванням симптоматичної терапії [16], проте в групі пацієнтів з перитонеальними метастазами системна хіміотерапія, як правило, є найменш ефективною [17]. Результати нашого дослідження свідчать про достовірне зростання МеЗТЖ при застосуванні системної паліативної хіміотерапії; подібний ріст виживаності пацієнтів відзначено також іншими авторами [18]. Низька ефективність системної хіміотерапії у хворих з КО на думку R.L. Dedric [19] зумовлена незначним проникненням цитостатичних препаратів у черевну порожнину та перитонеальні метастази внаслідок існування перитонеально-плазматичного бар’єру.

Ставлення до паліативних гастректомій та резекцій шлунка при КО зазнає сьогодні певної еволюції — від абсолютного заперечення доцільності [20] до активного впровадження в клінічну практику [21]. Проведення паліативних втручань у резекційному обсязі дозволило збільшити медіану виживаності в рамках вибірки пацієнтів даного дослідження з 1,9 міс при застосуванні симптоматичної терапії до 4,7 міс, відтак, такі результати є співзвучними з деякими опублікованими даними інших авторів [22].

ПРІ в якості об’єктивного критерію стадіювання КО протягом останнього десятиліття застосовується у хворих на колоректальний рак. Результати даного дослідження засвідчили різке прогресивне погіршення прогнозу у хворих на РШ з показником ПРІ вище 7 балів. На останніх консенсусних конференціях з питань інтраперитонеально дисемінованих пухлин (Milan, 2006; Lyon, 2008; Uppsala, 2010) часто висували тезу про можливість застосування ПРІ як прогностичного фактору та критерію відбору пацієнтів для комбінованого лікування не лише колоректального раку, а й власне РШ.

ВИСНОВКИ

Інтраперитонеально дисемінований РШ характеризується виражено несприятливим прогнозом: МеЗТЖ та 1-річна виживаність становлять у таких хворих 3,7 міс та 9,6% відповідно.

Вірогідним впливом на виживаність хворих на РШ з КО характеризуються наступні фактори: локалізація пухлини, наявність асциту, екстраперитонеальних метастазів, ступінь КО згідно з JGCA, величина ПРІ, комбінований обсяг паліативного втручання, системна паліативна хіміотерапія, ефект її проведення, а також характер застосованих методів лікування хворих.

ПРІ може розглядатися в якості прогностичного фактору та критерію відбору до паліативного лікування хворих на РШ з КО — виживаність хворих з показником ПРІ в діапазоні 1–6 значно перевищує показники виживаності хворих із більшими значеннями ПРІ.

Застосування паліативних хірургічних втручань в резекційному обсязі та системної паліативної хіміотерапії дозволяє вірогідно збільшувати виживаність хворих на РШ з КО порівняно із симптоматичною терапією.

ЛІТЕРАТУРА

1. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. (2004) Хирургическое лечение распространенного рака желудка. Хирургия, 11: 30–35.

2. Okajima K., Yamada S. (1986) Surgical treatment of far-advanced gastric cancer. Jpn. J. Cancer Clin., 32: 1203–1209.

3. Яценко Л.Д. (2007) Особливості метастазування при раку шлунка ІV стадії. Онкология, 9(2): 39–144.

4. Chu D.Z., Lang N.P., Thompson C. et al. (1989) Peritoneal carcinomatosis in nongynecologic malignancy: a prospective study of prognostic factors. Cancer, 63: 364–367.

5. Sadeghi B., Arvieux C., Glehen O. et al. (2000) Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer, 88: 358–363.

6. Preusser P., Wilke H., Achterrath W. et al. (1989) Phase II study with the combination etoposide, doxorubicin, and cisplatin in advanced measurable gastric cancer. J. Clin. Oncol., 7: 1310–1317.

7. Ajani J.A., Ota D.M., Jessup J.M. et al. (1991) Resectable gastric carcinoma. An evaluation of preoperative and postoperative chemotherapy. Cancer, 68(7): 1501–1506.

8. Давыдов М.И., Абдихакимов А.Н., Полоцкий Б.Е. и др. (2002) К вопросу о роли хирургии в лечении местно-распространенного и диссеминированного рака желудка. Анналы хирургии, 2: 33–44.

9. Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В. и др. (2003) Возможности хирургического лечения резектабельного рака желудка IV стадии. Российский онкологический журнал, 6: 4–7.

10. Japanese Gastric Cancer Association (1998) Japanese classification of gastric cancer — 2^nd English edition. Gastric Cancer, 1: 10–24.

11. TNM: Классификация злокачественных опухолей / Под ред. Л.Х. Собина и др.; пер. с англ. и научн. ред. А.И. Щеголев, Е.А. Дубова, К.А. Павлов. – М.: Логосфера, 2011. – 304 с. – Перевод изд. TNM Classification of Malignant Tumors, 7^th ed. – ISBN 978-5-98657-025-9.

12. Sugarbaker P.H. (1999) Management of peritoneal-surface malignancy: the surgeon’s role. Langenbeck’s Archives of Surgery, 384(6): 576–587.

13. Bozzetti F., Yu W., Baratti D. et al. (2008) Locoregional treatment of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. J. Surg. Oncol., 98 (4 Special issue: dedicated to the 5th International consensus meeting on peritoneal surface malignancies treatment): 273–276.

14. Yonemura Y., Fujimura T., Nishimura G. et al. (1996) Effects of intraoperative chemohyperthermia in patients with gastric cancer with peritoneal dissemination. Surgery, 119(4): 437–444.

15. Glehen O., Gilly F.N., Arvieux C. et al. (2010) Peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: a multi-institutional study of 159 patients treated by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy. Ann. Surg. Oncol., 17(9): 2370–2377.

16. Ohtsu A. (2005) Current status and future prospects of chemotherapy for metastatic gastric cancer: a review. Gastric Cancer, 8: 95–102.

17. Ross P., Nicolson M., Cunningam D. et al. (2002) Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer. J. Clin. Oncol., 20(8): 1996–2004.

18. Kimura Y., Machida H., Fujitani K. et al. (2010) Combination of S-1 and paclitaxel for advanced/recurrent gastric cancer patients with peritoneal metastasis, feasibility study (OGSG0401). Gan To Kagaku Ryoho, 37(1): 151–155.

19. Dedrick R.L. (1985) Theoretical and experimental bases of intraperitoneal chemotherapy. Semin. Oncol., 12: 1–6.

20. Yoshikawa T., Kanari M., Tsuburaya A. et al. (2003) Should gastric cancer with peritoneal metastasis be treated surgically? Hepatogastroenterology, 50: 1712–1715.

21. Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Бутенко А.В. и др. (2001) Перитонеальная диссеминация при раке желудка: возможности лечения. Российский онкологический журнал, 3: 9–12.

22. Kikuchi S., Arai Y., Morise M. et al. (1998) Gastric cancer with metastases to the distant peritoneum: a 20-year surgical experience. Hepatogastroenterology, 45: 1183–1188.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code