Отримано 03.05.2019
Прийнято до друку 27.05.2019

DOI: 10.32471/clinicaloncology.2663-466X.38.22480

Вступ

На сьогодні рак нирки є однією з найбільш поширених онкологічних патологій. У 2012 р. в Європі зареєстровано 84 400 випадків захворювання на нирково-клітинний рак (НКР) та 34 700 випадків смерті від нього. Слід відмітити, що до 70% пацієнтів мають локалізовані форми НКР і підлягають лише оперативному лікуванню [1].

Лише 10 років тому золотим стандартом та єдиним методом лікування локалізованого НКР було проведення радикальної нефректомії [2], однак у подальших когортних дослідженнях, заснованих на обробці бази даних пацієнтів, що включала понад 1 млн хворих, було доведено, що нефректомія асоціюється з підвищеним ризиком подовження тривалості госпіталізації, зростання рівня серцево-судинних захворювань та навіть ризику смерті пацієнтів [3].

Внаслідок цього було переглянуто ставлення до органо­зберігаючої тактики лікування хворих на локалізований НКР, і резекція нирки стала операцією вибору [4, 5]. У подальшому її онкологічна ефективність була доведена у численних клінічних дослідженнях з більшою тривалістю життя пацієнтів, мінімальною кількістю випадків хронічної ниркової недостатності та значно кращою якістю життя [6, 7]. Однак у більшості випадків при НКР розміром >4 см або при локалізації пухлини у воротах нирки проводиться нефректомія, а у публікаціях різних країн світу превалюють повідомлення про середній розмір резектованих пухлин у межах 2–3 см.

Однією з потенційних переваг передопераційної таргетної терапії (ТТ) є можливість зменшення розміру пухлини нирки і перетворення нерезектабельних пухлин на резектабельні. Існують нечисленні дослідження такого підходу в літературі на невеликих серіях, в яких відмічається значна неоднорідність аналізованих груп [8, 9]. Проблема полягає у відсутності стандартизації визначення «резектабельності» пухлини в різних центрах, що залежить від різноманітних факторів, одним з яких є вміння і досвід хірурга, наявність багатопрофільної хірургічної команди [10]. Незважаючи на гетерогенні дані, початкові результати свідчать про те, що цей підхід може мати деякі переваги у пацієнтів з проміжними показаннями до резекції або нефректомії.

Враховуючи вищезазначене, з 2017 р. в науково-дослідному відділенні пластичної та реконструктивної онкоурології проводиться дослідження з вивчення ефективності неоад’ювантної ТТ в лікуванні локалізованого НКР.

Мета — визначити прогностичні критерії ефективності проведення неоад’ювантної ТТ в лікуванні хворих на локалізований НКР.

Клінічний матеріал

Предметом вивчення стали 58 пацієнтів із локалізованим НКР (Т1–Т2N0M0), яким в період з 2017 по 2018 р. в науково-дослідному відділенні пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку проведено 2 блоки неоад’ювантної ТТ препаратами першої лінії з подальшим оперативним лікуванням.

Показання до проведення неоад’ювантної ТТ були імперативними, що становить 19 (32,8%) випадків, серед яких двобічний НКР діагностовано у 7 (24,1%), НКР єдиної нирки — 5 (8,6%) пацієнтів, та елективними — 39 (67,2%) випадків, серед яких центральне розміщення НКР >20 мм — 21 (36,2%), периферичне або полярне розміщення НКР, що поширюється на нирковий синус при об’ємі функціонуючої паренхіми нирки >50%, — 18 (31%).

ТТ проводили за стандартною схемою: пазопаніб 800 мг щоденно перорально протягом 2 міс; сунітиніб по 50 мг щоденно протягом 28 діб з перервою в прийомі препарату протягом 14 діб та повторним 28-денним курсом терапії.

Оцінку ефективності ТТ проводили на основі променевих методів візуалізації (ультразвукове дослідження, комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія, урографія), які використовували як при первинному, так і при всіх контрольних обстеженнях. Ступінь регресії первинної пухлини визначали за критеріями оцінки відповіді солідних пухлин на терапію — Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [13] та відсотком регресії пухлини. Також було оцінено кількість проведених резекцій нирки та нефректомій.

Оперативне лікування проводили в термін >2 тиж після припинення або закінчення курсу неоад’ювантної ТТ з метою повного виведення таргетного препарату з організму задля кращої регенерації тканин після оперативного лікування. Перевага надавалася резекції нирки при обсязі збереженої функціонуючої паренхіми >50% при технічних можливостях її проведення за умови збереженого кровопостачання нирки та сечовідведення з неї.

Клінічна характеристика хворих: чоловіків — 39 (67,2%), жінок — 19 (32,7%). Вік пацієнтів коливався від 26 до 72 років і в середньому становив 55,3±10,3 року (95% довірчий інтервал (ДІ) 52,6–58), ECOG статус 0 [0; 1] балів. Розміри пухлинного ураження становили від 16 до 113 мм, в середньому 60,7±19,8 мм (95% ДІ 55,5—66). Загальна швидкість клубочкової фільтрації сягала 88,6±26,1 мл/хв/1,73 м (95% ДІ 76,7–100,5), на боці ураження — 38,2±11,7 мл/хв/1,73 м (95% ДІ 26,7—42,5). Половина пацієнтів, а саме 29 (50%), мали супутню патологію, серед них: артеріальна гіпертензія — у 25 (43,1%), ожиріння — у 16 (27,6%), кісти контралатеральної нирки — у 7 (12,1%), сечокам’яна хвороба — у 5 (8,6%), цукровий діабет — у 2 (3,4%), перенесений в анамнезі інфаркт міокарда — в 1 (1,7%) хворого. Усі пацієнти — зі світлоклітинним типом НКР. Діагноз підтверджено за допомогою пункційної біопсії, виконаної до проведення ТТ та оперативного втручання.

Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою програмного забезпечення SPSS. Оцінку розподілу неперервних даних у групі виконували за побудовою діаграм розподілу, а також за критерієм Колмогорова — Смирнова. Описова статистика включала обчислення середнього значення зі стандартним відхиленням (M±SD) або медіани з 25–75-м процентилями (Me [25%; 75%]). Порівняння кількісних показників проводили з використанням критерію Манна — Уїтні, якісних — критерію Пірсона. Статистично значущими відмінностями вважали вірогідності помилки 1-го роду <5% (р<0,05).

Результати

Об’єктивну відповідь локалізованого НКР на проведення неоад’ювантної ТТ оцінювали на основі мультиспіральної комп’ютерної томографії (МСКТ) на одному і тому ж апараті з метою виключення похибки. При цьому даних про наявність регіонарного та віддаленого метастазування не виявлено в жодному дослідженні.

Частка регресії пухлини коливалася від 0 до 60% і в середньому становила 20,5±14,3% (95% ДІ 16,8–24,3). У більшості випадків — 50 (86,4%) — після проведення неоад’ювантної ТТ розмір пухлини зменшився. Відсутність відповіді на проведення ТТ (0% регресії) відмічена у 8 (13,8%) хворих.

Також проведено оцінку регресії пухлини за RECIST 1.1 за результатами неоад’ювантної ТТ. Прогресія захворювання не була відмічена в жодному випадку. Більшість пацієнтів мали незначну позитивну відповідь на проведення ТТ за RECIST 1.1 (від 3 до 29% регресії локалізованого НКР), яка досягалася в 44 (76,9%) випадках і оцінена як стабілізація процесу. При цьому часткова відповідь за RECIST 1.1 відмічена в 14 (24,1%) випадках і максимально сягала 60%. На жаль, у жодному випадку не було констатовано повної відповіді локалізованого НКР на неоад’ювантну ТТ.

Проведення двох блоків неоад’ювантної ТТ у хворих на локалізований НКР дозволило достовірно (t-test; р<0,001) зменшити середній розмір пухлини нирки на 12,3 мм — з 60,8±19,7 мм (95% ДІ 55,7–66) до 48,5±16,4 мм (95% ДІ 44,2–52,8). Аналогічну різницю відмічено в збільшенні медіани об’єму функціонуючої паренхіми нирки на 21% з 62 [57; 77] до 83 [70; 90] мм. У сумі це відіграло в ситуації локалізованого НКР ключову роль у виборі методу оперативного лікування на користь резекції нирки, яку виконали в 53 (91,4%) випадках.

У подальшому нами проведено пошук взаємозв’язку між розмірами пухлини нирки до та після проведення неоад’ювантної ТТ за допомогою кореляційного аналізу Пірсона (рис. 1).

Рис. 1. Взаємозв’язок розміру локалізованого НКР до та після проведення неоад’ювантної ТТ, визначений за допомогою кореляційного аналізу Пірсона

Як видно з рис. 1, проведений аналіз виявив достовірну кореляційну пряму залежність (r=0,77613; р<0,001) розміру локалізованого НКР до проведення неоад’ювантної ТТ і розміру пухлини нирки після її проведення. Враховуючи рівень регресії пухлини нирки під дією неоад’ювантної ТТ, ми побудували криву прогнозування розмірів НКР після проведення неоад’ювантної ТТ на основі вихідних розмірів пухлини за даними МСКТ. Наприклад: при вихідних розмірах НКР 100 мм прогнозований розмір пухлини після проведення 2 курсів неоад’ювантної терапії з 95% вірогідністю буде в ме­жах 67–80 мм.

Важливим аспектом дослідження ефективності неоад’ювантної ТТ у хворих на локалізований НКР є визначення можливої залежності рівня об’єктивної відповіді на лікування від інших факторів, що, на нашу думку, в подальшому дасть можливість прогнозування ефективності лікування.

Нами проведено аналіз можливої залежності рівня об’єктивної відповіді локалізованого НКР від розміру первинного вогнища в нирці (рис. 2).

Рис. 2. Залежність рівня регресії локалізованого НКР від розмірів первинної пухлини нирки, n=58

Представлені на рис. 2 дані свідчать про відсутність залежності рівня об’єктивної відповіді пухлини на проведення неоад’ювантної ТТ від розміру локалізованого НКР. Так, при пухлині розміром 113 мм рівень об’єктивної відповіді становив 43%, при цьому інша пухлина великих розмірів (93 мм) зовсім не дала відповіді на проведення неоад’ювантної ТТ (0% регресії). Аналогічні розбіжності рівня об’єктивної відповіді відмічалися при пухлинах невеликих розмірів. В одному випадку пухлина розміром 34 мм дала рівень об’єктивної відповіді в 58%, в іншому — при пухлині 36 мм досягнуто об’єктивної відповіді лише в 6%.

У подальшому нами проведено оцінку залежності рівня відповіді від стадії захворювання за параметром Т (TNM класифікації), яку представлено в таблиці.

Як видно з таблиці, не виявлено статистично значущої різниці у відсотку регресії первинної пухлини нирки залежно від стадії Т. Так, при розмірах пухлини до 4 см (Т1а стадія) середній рівень регресії пухлини сягав 22,9±17,7% (95% ДІ 6,5–39,2). У підгрупі з розміром пухлини від 4 до 7 см (Т1b стадія) середній відсоток регресії пухлини був нижчим і становив 18,8±13,2% (95% ДІ 14,3–23,2), а у підгрупі з розміром пухлини >7 см (Т2) середній відсоток регресії пухлини не відрізнявся від середніх цифр і сягав 22,3±16,3% (95% ДІ 13,6–30,9). За сумарною статистичною оцінкою, проведеною методом ANOVA, не виявлено впливу Т стадії НКР на відсоток регресії пухлини. Так, ефект впливу становив η2=0,01 при потужності впливу 0,1 і не був достовірно значущим (р=0,72). У подальшому нами проведено Post-hoc аналіз методом Newman — Keuls test (рис. 3).

Рис. 3. Залежність рівня регресії локалізованого НКР від стадії пухлини нирки, n=58

Як видно з рис. 3, Newman — Keuls test засвідчив відсутність достовірної різниці між усіма підгрупами дослідження. Так, між Т1а та Т1b показник достовірності становив р=0,8, між групами Т1b та Т2 — р=0,6. Таким чином, ми не знайшли кореляційної залежності між розміром пухлини та ступенем регресії локалізованого НКР у відповідь на проведення неоад’ювантної ТТ.

Обговорення

Представлені в нашій роботі результати дослідження ефективності проведення неоад’ювантної ТТ в лікуванні хворих на локалізований НКР виявилися доволі перспективними.

В основу принципу використання неоад’ювантної ТТ при НКР закладено концепцію підвищення безпеки процедури та покращення локорегіонарного контролю [11]. Використання комбінованого лікування НКР в такому вигляді дозволяє зменшити розмір пухлини нирки з подальшою вищою вірогідністю проведення органозберігаючого лікування, в тому числі у випадках імперативних показань до органозбереження та при анатомічно складних пухлинах нирки. Зменшення об’єму пухлини в лікуванні локалізованого НКР спрямоване перш за все на покращення функціональних результатів та збереження відсотка функціонуючої паренхіми нирки [12].

Використання неоад’ювантного лікування в онкології направлене на зменшення кількості побічних проявів та покращення переносимості обраної терапії завдяки наявності двох функціонуючих нирок при максимальному об’ємі функціонуючої паренхіми, що значно підвищує дезінтоксикаційні можливості організму в цілому [8, 9].

Проведений в нашій роботі аналіз взаємозв’язку між розмірами пухлини нирки до та після неоад’ювантної ТТ за допомогою кореляційного аналізу Пірсона виявив достовірну кореляційну пряму залежність (r=0,77613; р<0,001), на основі чого було побудовано криву прогнозування розмірів НКР після проведення неоад’ювантної ТТ з урахуванням вихідних розмірів пухлини за даними МСКТ (див. рис. 1). Такий підхід дозволяє прогнозувати, чи достатнім буде рівень регресії локалізованого НКР для подальшого проведення органозберігаючого оперативного лікування. З огляду на це може бути зроблено висновок про доцільність виконання органозберігаючої операції, що дозволить (при несприятливому результаті) зекономити кошти на придбання препаратів, запобігти можливим побічним проявам лікування таргетними препаратами та скоротити час до проведення операції, що може вплинути на онкологічну ефективність лікування та якість життя пацієнтів.

Зв’язок між розміром НКР та ступенем регресії під впливом неоад’ювантної ТТ описали в своїй роботі B.K. Kroon та спів­автори [13], які на основі лікування 78 хворих на метастатичний НКР різними препаратами групи інгібіторів тирозинкінази виявили пряму кореляційну залежність. Вони зробили висновок, що чим менший розмір первинного НКР, тим більша ймовірність і ефективніша регресія пухлини. Однак отримані в нашій роботі результати не виявили залежності рівня об’єктивної відповіді пухлини на проведення неоад’ювантної ТТ від розміру локалізованого НКР.

Наведені в нашій роботі дані свідчать про клінічну ефективність проведення неоад’ювантної ТТ у пацієнтів із локалізованим НКР з метою зменшення розмірів пухлини нирки та подальшої органозберігаючої тактики лікування, що дозволяє значно знизити вірогідність розвитку хронічної ниркової недостатності, збільшити тривалість та підвищити якість життя пацієнтів внаслідок зниження інвалідизації.

Висновки

Проведення неоад’ювантної ТТ у хворих на локалізований НКР зумовило достовірну регресію пухлини у середньому на 20,5±14,3% при розмірі первинної пухлини 60,7±19,8 мм, що забезпечило можливість проведення органозберігаючого оперативного лікування у 91,4% випадках.

Розроблено систему прогнозування рівня регресії пухлини внаслідок проведення неоад’ювантної ТТ, що дозволяє з 95% вірогідністю визначити ефективність зменшення її розмірів та доцільність такого лікування.

Список використаної літератури

1. Ferlay, J., Steliarova-Foucher, E., Lortet-Tieulent, J., Rosso, S., Coebergh, J. W., Comber, H., …Bray F. (2012). Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. European Journal of Cancer, 49(6), 1374–1403. doi: 10.1016/j.ejca.2012.12.027.
2. Ljungberg, B., Hanbury, D. C., Kuczyk, M. A., Merseburger, A. S., Mulders, P. F. A., Patard, J-J., & Sinescu, I. C. (2007). EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma 2007 ISBN 978-90-70244-59-0. European Association of Urology. Retrieved from https://uroweb.org/ wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-Renal-Cell-Carcinoma-2007.pdf.
3. Smith, D. H., Thorp, M. L., Gurwitz, J. H., McManus, D. D., Goldberg, R. J., Allen, L. A. …Go, A. S. (2013). Chronic kidney disease and outcomes in heart failure with preserved versus reduced ejection fraction: the Cardiovascular Research Network PRESERVE Study. Circulation Cardiovascular Quality and Outcomes, 6(3), 333–342. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000221.
4. NCCN Guidelines Version 2.2019. Kidney Cancer. Retrieved from https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf.
5. Ljungberg, B., Albiges, L., Bensalah, K., Bex, A., Giles, R.H., Hora, M., …Volpe, A. (2018). Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology. Retrieved from https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma.
6. Go, A. S., Chertow, G. M., Fan, D., McCulloch, C. E., & Hsu, C. Y. (2004). Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. The New England Journal of Medicine, 351(13), 1296–1305. doi:10.1056/NEJMoa041031.
7. Herzog, C. A., Asinger, R. W., Berger, A. K., Charytan, D. M., Díez, J., Hart, R. G., …Ritz, E. (2011). Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney International, 80(6), 572–586. doi: 10.1038/ki.2011.223.
8. Silberstein, J. L., Millard, F., Mehrazin, R., Kopp, R., Bazzi, W., DiBlasio, C. J., … Derweesh, I. H. (2010). Feasibility and efficacy of neoadjuvant sunitinib before nephron-sparing surgery. BJU International, 106(9), 1270–1276. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09357.
9. Rini, B. I., Plimack, E. R., Takagi, T., Elson, P., Wood, L. S., Dreicer, R., …Campbell, S. C. (2015). A phase II study of pazopanib in patients with localized renal cell carcinoma to optimize preservation of renal parenchyma. Journal of Urology, 194(2), 297–303. doi: 10.1016/j.juro.2015.03.096.
10. Стаховський, Е. О., Войленко, О. А., Вітрук, Ю. В., & Стаховський, О. Е. (2015). Застосування нефрометрії для вибору тактики лікування хворих з приводу нирковоклітинного раку. Клінічна хірургія, 3, 55–60.
11. Bindayi, A., Hamilton, Z. A., McDonald, M. L., Yim, K., Millard, F., McKay, R. R., …Derweesh, I. H. (2018). Neoadjuvant therapy for localized and locally advanced renal cell carcinoma. Urologic Oncology, 36(1), 31–37. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.07.015.
12. Lane, B. R., Derweesh, I. H., Kim, H. L., O’Malley, R., Klink, J., Ercole, C. E., …Campbell, S. C. (2015). Presurgical sunitinib reduces tumor size and may facilitate partial nephrectomy in patients with renal cell carcinoma. Urologic Oncology, 33(3), 112e15-e21. doi: 10.1016/j.urolonc.2014.11.009.
13. Kroon, B.K., de Bruijn, R., Prevoo, W., Horenblas, S., Powles, T., & Bex, A. (2013). Probability of downsizing primary tumors of renal cell carcinoma by targeted therapies is related to size at presentation. Urology, 81(1), 111–115. doi: 10.1016/j.urology.2012.09.014.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code