Метою роботи було визначення ефективності використання режиму TDV (топотекан, доксорубіцин та вінкристин) у дітей з рефрактерними формами ней­робластоми. Група дітей, що отримували режим TDV, складалася з 14 хлопчиків та 7 дівчаток. Усі хворі були старші 1 року, в основному це діти 2—5 років з рефрактерними формами нейробластоми, що проходили лікування у відділенні дитячої онкології Національного інституту раку з 2004 по 2008 рік. Для досягнення ремісії у пацієнтів з рефрактерними формами нейробластоми основної групи в якості терапії другої лінії було розроблено режим TDV. Суть запропонованого режиму полягала у застосуванні комбінації препарату з групи інгібіторів топоізомерази — топотекану, який раніше не використовували при лікуванні даної патології, з традиційними препаратами, що довели свою ефективність у терапії нейробластом, — доксорубіцином та вінкристином. Позитивну відповідь на лікування за запропонованою схемою спостерігали у 16 (84,2%) з 21 пацієнта (повна ремісія — 42,1%, стабілізація процесу — 42,1%), у 5 пацієнтів підтверджено прогресування хвороби. Розроблена схема хіміотерапії з використанням топотекану у комбінації з доксорубіцином та вінкристином виявила високу ефективність при лікуванні дітей з рефрактерними формами нейробластоми. Повна ремісія та стабілізація процесу досягнуті у 84,2%. Загальна 3-річна виживаність хворих становить 38%.

Вступ

Покращення результатів лікування дітей з рефрактерними формами солідних злоякісних новоутворень (СЗН) становить одну з найбільш складних проблем сучасної онкопедіатрії.

Відомо, що однією з найбільш типових рис злоякісних новоутворень, характерних для дитячого віку, є їх висока чутливість до цитостатичної терапіїї. Саме за рахунок широкого впровадження в клінічну практику алгоритмів високодозової поліхіміотерапії (ПХТ) як основного компонента програм комплексного лікування онкологія дитячого віку за останні десятиріччя досягла значних успіхів у лікуванні більшості нозологічних форм СЗН. Так, рівень виживаності дітей з такою патологією як нейробластома сьогодні досягає у середньому 60–75%, у той час як ще в 70-ті роки цей показник не перевищував 10–3% [1, 2, 5].

Разом з тим, рівень інших стійких ремісій та виживаність дітей із формами захворювання, що виявили резистентність до достатньо жорстких програм ПХТ першої лінії, і сьогодні здебільшого не перевищують 10–15% і досягають 20–35% лише при використанні трансплантаційних методик та мегадозової ПХТ [3, 4, 7].

Згідно з сучасними уявленнями під­ви­щен­ня рівня виживаності дітей з прогностич­но несприятливими формами СЗН пов’я­зують перш за все з розробкою та впровадженням у клінічну практику нових, більш інтенсивних програм цито­статичної терапії.

Одним з основних принципів даних програм є рання оцінка ефекту лікування та перехід на більш жорсткі схеми ПХТ вже на етапі неоад’ювантної терапії. Прикладом найбільш перспективних режимів, ефективність яких підтверджена пілотними дослідженнями і які продовжують активно вивчатися, зокрема Міжнародною спілкою дитячих онкологів (SIOP), слід вважати режим TDV (топотекан, доксорубіцин та вінкристин). Комбінація топотекан/док­сорубіцин/вінкристин продемонструвала високу ефективність при лікуванні рецидивних та рефрактерних форм нейробластоми — 5-річна виживаність становить 28–42% [6, 8, 9].

Мета роботи

Визначити ефективність використання режиму TDV у дітей з рефрактерними формами нейробластоми.

Матеріали та методи дослідження

У дане дослідження включено 42 хворих з прогностично несприятливими формами нейробластоми.

У ході дослідження проведено розподіл пацієнтів на групи: основну (21 дитина) та групу контролю (21 хворий) — залежно від режиму хіміотерапії другої лінії, який використовували з метою подолання рефрактерності. У основній групі кількість хлопчиків становила 14, дівчаток — 7. Усі хворі були старшими 1 року (2–5 років). Контрольна група була подібна за віком, статтю, стадією захворювання і складалася з 12 хлопців та 9 дівчат віком від 1,5 до 18 років з рефрактерними формами нейробластоми.

Діти основної групи проходили лікування у відділенні дитячої онкології Національного інституту раку (НІР) з 2004 по 2008 рік, в якості терапії другої лінії було застосовано режим TDV. Контрольна група дітей проходила лікування у відділенні дитячої онкології НІР з 2000 по 2004 рік. Терапією другої лінії застосовували режими за протоколом NB-2004 у 5 дітей, HR-NBL-1/ESIOP — у 12 хворих, режими на основі карбоплатини та етопозиду — у 4 дітей.

У всіх хворих виявлено резистентність до стандартизованих програм лікування: у 14 дітей розвиток рецидиву на ранніх строках після закінчення лікування, що розцінено як варіант набутої (вторинної) резистентності; у 20 пацієнтів після отримання часткової відповіді на лікування (варіант набутої резистентності); у 8 — прогресування на фоні ПХТ (істинна первинна резистентність).

Усі діти, як основної так і конт­рольної груп, в якості терапії першої лінії отримували протокольне лікування за сучасними терапевтичними програмами (CCG 3891, NB-90, NB-97, NB-2004, HR-NBL-1/ESIOP) із використанням цитостатиків у середньовисоких дозах (вінкристин, іфосфамід, циклофосфамід, доксорубіцин, дакарбазин, препарати платини). Відмінність цих програм лікування полягає у режимах введення хіміопрепаратів та їх комбінаціях.

Для досягнення ремісії у пацієнтів з рефрактерними формами нейробластоми основної групи в якості терапії другої лінії було розроблено режим TDV. Суть запропонованого режиму полягає у застосуванні комбінації препарату з групи інгібіторів топоізомерази — топотекану, який раніше не використовували при лікуванні даної патології, з традиційними препаратами, що довели свою ефективність в терапії нейробластом, — доксорубіцином та вінкристином.

TDV: топотекан — 1,5 мг/м² (1–5 день; доксорубіцин — 22,5 мг/м² (6–7 день); вінкристин — 1,0 мг/м² (6–7 день).

Для досягнення ремісії у пацієнтів групи контролю застосовували лікувальні режими за протоколом NB-2004 у 4 дітей, HR-NBL-1/ESIOP — у 11 хворих, режими на основі карбоплатини та етопозиду отримували 4 дитини.

Результати дослідження

Застосування режиму хіміотерапії другої лінії TDV в основній групі показало наступні результати. Позитивна відповідь на лікування за запропонованою схемою спостерігалася у 16 (84,2%)з 21 пацієнта (повна ремісія — 42,1%, стабілізація процесу — 42,1 %), у 5 пацієнтів підтверджено прогресування хвороби.

Загальна 3-річна виживаність хворих основної групи становить 38%.

Безпосередня ефективність у групі контролю (стабілізація, ремісія) була підтверджена у 12 (57%) пацієнтів. Повна ремісія була досягнута у 5 (23,8 %)пацієнтів.

Загальна 3-річна виживаність хворих групи контролю становить 33,3%, 5-річна — 19%.

Результати застосування режимів хіміотерапії другої лінії у основній та контрольній групах подано у таблиці.

Висновки

Розроблені схеми хіміотерапії з використанням топотекану у комбінації з доксорубіцином та вінкристином виявили високу ефективність при лікуванні дітей з рефрактерними формами нейробластоми. Повна ремісія та стабілізація процесу досягнуті у 84,2%. Загальна 3-річна виживаність хворих становить 38%.

Література

1. Белогурова И.Б. (2002) Детская онкология. СПб, 249 с.

2. Дурнов Л.А. (2003) Руководство по детской онкологии. Медицина, Москва, 361–362.

3. Caldas C.N., Lacerda A.F., Neto A. et al. (2004) Survival of children with high-risk neuroblastoma after conventional treatment followed by high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation— P., 834.

4. Kushner B.H., Kramer K., Modak S. et al. (2010) Differential impact of high-dose cyclophosphamide, topotecan, and vincristine in clinical subsets of patients with chemoresistant neuroblastoma. Cancer, 12(116): 3054–3060.

5. Lanzkowsky P. (2005) Manual of pediatric hematology and oncology, 4th ed. Burlington, 835.

6. London W.B., Frantz C.N., Campbell L.A. et al. (2010) Phase II Randomized Comparison of Topotecan Plus Cyclophosphamide Versus Topotecan Alone in Children With Recurrent or Refractory Neuroblastoma: A Children’s Oncology Group Study. Clin. Oncol., (1): 77–82.

7. Matthay K.K., Villanca J.G., Seeger R.C. et al. (1999) Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, autologus bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoid acid. N. Engl. J. Med., Vol. 341: 1165–1173.

8. Simon T., Längler A., Harnischmacher U. et al. (2007) Topotecan, cyclophosphamide, and etoposide (TCE) in the treatment of high-risk neuroblastoma. Results of a phase-II trial. J. Cancer. Res. Clin. Oncol., 9(133): 653–661.

9. Pincerton C.R., Plowman C.N. (2005) Cancer chemotherapy and mechanisms of resistance. Pediatric oncology,159–184.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code