Поєднання хронічного мієлопроліферативного та лімфопроліферативного захворювань: три клінічні випадки
Карнабеда О.А., Ступакова З.В.
Резюме. У даній роботі представлені три клінічні випадки поєднання хронічного мієлопроліферативного та хронічного лімфопроліферативного захворювань, що наразі є доволі рідкісною знахідкою для клініциста. В усіх трьох випадках діагнози хронічного мієлопроліферативного та хронічного лімфопроліферативного захворювань були встановлені одночасно; жоден із пацієнтів до моменту обстеження лікування не отримував. Патогенетичний зв’язок між мієлопроліферативними та лімфопроліферативними захворюваннями залишається нез’ясованим та, очевидно, є результатом генетичних мутацій у клітинах-попередниках. Мета роботи — ознайомлення з клінічними випадками та стислий огляд сучасних джерел літератури для розширення уявлень щодо такого роду асоціацій, що в майбутньому зможе допомогти розробити протоколи лікування для таких пацієнтів.
Резюме. В данной статье представлены три клинических случая сочетания хронического миелопролиферативного и хронического лимфопролиферативного заболеваний, что на данный момент является редкой находкой для клинициста. У всех пациентов диагноз хронического миелопролиферативного и хронического лимфопролиферативного заболеваний установлен одновременно; ни один из больных до момента обследования лечения не получал. Патогенетическая связь между миелопролиферативными и лимфопролиферативными заболеваниями до сих пор остается неясной и, по всей видимости, является результатом генетических мутаций в клетках-предшественниках. Цель данной работы — демонстрация клинических случаев наблюдения и краткий обзор современной литературы для дополнения представлений об ассоциациях такого рода, что в последующем поможет разработать протоколы лечения для таких пациентов.
ВВЕДЕНИЕ
Согласно данным литературы, хронические лимфопролиферативные заболевания (ХЛПЗ) наиболее часто диагностируются у взрослого населения Европы и США [1, 2]. Важной особенностью этих болезней является высокая частота возникновения вторичных солидных и гематологических неоплазий, индуцированных цитостатическими препаратами, использованных для терапии при ХЛПЗ [3, 4]. Причина такой высокой частоты вторичных опухолей при ХЛПЗ остается неизвестной. По данным исследований, в основе развития могут лежать механизмы нарушения иммунитета вследствие собственно заболевания или его лечения [5, 6]. M. Hisada и соавторы в своей работе показали развитие вторичных миелоидных неоплазий у пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией, которым проводилась терапия с алкилирующими препаратами или пуриновыми аналогами [3]. Риск развития острой миелоидной лейкемии/миелодиспластического синдрома после применения ВЕАСОРР составляет 0,7–1,7% [7].
В доступной литературе представлены единичные случаи сочетания ХЛПЗ и хронического миелопролиферативного заболевания (ХМПЗ), выявленные одновременно и не связанные с предшествующей цитостатической терапией, следовательно, вопрос диагностики и лечения этих неоплазий является актуальным.
В данной работе представлены два клинических случая сочетания миелодиспластического синдрома и ХЛПЗ, а также один случай сочетания хронической лимфоцитарной лейкемии и эссенциальной тромбоцитемии.
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Случай 1
Пациентка К., 60 лет, обратилась к врачу с жалобами на общую слабость, недомогание, головокружение. При обследовании в анализе периферической крови нормоцитарная анемия, повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ; табл. 1).
Проба Кумбса (прямая и непрямая) — позитивная.
По данным компьютерной томографии выявлены признаки спленомегалии (селезенка заметно увеличена в размерах — 200×11×90 мм), аденопатии аксиллярных, подключичных, перигастральных лимфатических узлов (до 8 мм).
Таблица 1. Данные клинико-гематологического исследования пациентки К.
| Лабораторный тест | Результат | Референтные значения |
| Общий анализ крови |
Лейкоциты — 4,6•109/л Эритроциты — 2,28•1012/л Гемоглобин — 67 г/л Тромбоциты — 158•109/л СОЭ — 115 мм/ч Миелоциты — 1% Палочкоядерные — 15% Сегментоядерные — 59% Базофилы — 1% Моноциты — 5% Лимфоциты — 19% Плазматические клетки — 1% |
3,5–10,0•109/л 4,0–5,0•1012/л 130–165 г/л 150–390•109/л 0–15 мм/ч 0% 1–6% 47–72% 0–1% 3–11% 19–37% 0% |
| Биохимический анализ крови |
Билирубин общий — 14,21 мкмоль/л Прямой — 3,32 мкмоль/л Аспартатаминотрансфераза (АсАТ) — 29,4 Ед/л Аланинаминотрансфераза (АлАТ) — 20,66 Ед/л Альфа-амилаза — 55,3 Ед/л Щелочная фосфатаза — 77 Ед/л Лактатдегидрогеназа — 1747,5 Ед/л Общий белок — 66,41 г/л Креатинин — 87 мкмоль/л Мочевая кислота — 455,5 мкмоль/л Мочевина — 4,7 ммоль/л Альбумин — 38,61 г/л Глюкоза — 5,74 ммоль/л |
0–17,0 мкмоль/л 0–3,50 мкмоль/л <31 Ед/л <32 Ед/л <80 Ед/л 53–128 Ед/л 225–450 Ед/л 66–87 г/л 62–115 мкмоль/л 155–357 мкмоль/л <8,3 ммоль/л 35–52 г/л 4,1–5,9 ммоль/л |
В пунктате костного мозга диагностирована гиперплазия эритроидного ростка, выявлены умеренные признаки дисплазии эритрокариоцитов. Количество эритрокариоцитов с наличием симптомов дизэритропоэза составляло до 7% от общего количества клеток эритроидного ростка. Таким образом, на основании морфологического, цитохимического, патогистологического исследования костного мозга установлен диагноз: миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия.
Однако, по данным патогистологического и иммуногистохимического исследования этого же материала костного мозга, во второй лаборатории получено следующее заключение: подозрение на лимфому из малых лимфоцитов (рекомендовано проведение повторной трепан-биопсии из-за плохого качества материала и невозможности выполнения полноценного иммуногистохимического исследования).
Учитывая данные клинического обследования: анемию, повышенную СОЭ, спленомегалию, положительную прямую и непрямую пробу Кумбса, рекомендации гистолога, — проведено повторное исследование костного мозга (трепан-биопсия).
Результаты повторной трепан-биопсии костного мозга (06/2016) следующие: костный мозг гиперклеточный, с морфологическими признаками, характерными для миелодиспластического синдрома, наиболее вероятно — рефрактерной анемии.
Данные лабораторных тестов при динамическом наблюдении приведены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты лабораторных тестов пациентки К.
| Лабораторный тест | Результат | Референтные значения |
| Общий анализ крови |
Лейкоциты — 4,9•109/л Эритроциты — 1,9•1012/л Ретикулоциты — 3% Гемоглобин — 60 г/л Тромбоциты — 174•109/л СОЭ — 80 мм/ч Метамиелоциты — 1% Палочкоядерные — 16% Сегментоядерные — 62% Базофилы — 1% Моноциты — 3% Лимфоциты — 17% |
3,5–10,0•109/л 3,8–4,7•1012/л 0,2–1,2% 110–140 г/л 150–390•109/л 0–15 мм/ч 0% 1–6% 47–72% 0–1% 3–11% 19–37% |
| Биохимический анализ крови |
Билирубин общий — 27,76 мкмоль/л Прямой — 8,83 мкмоль/л АсАТ — 29,1 Ед/л АлАТ — 19,07 Ед/л Альфа-амилаза — 59,4 Ед/л Щелочная фосфатаза — 80,7 Ед/л Лактатдегидрогеназа — 1843,65 Ед/л Общий белок — 68,87 г/л Альбумин — 42,05 г/л Креатинин — 93,6 мкмоль/л Глюкоза — 6,67 ммоль/л Мочевая кислота — 534,8 мкмоль/л Мочевина — 7,8 ммоль/л |
0,0–17,0 мкмоль/л 0,0–3,50 мкмоль/л <31 Ед/л <32 Ед/л <80 Ед/л 42–98 Ед/л 225–450 Ед/л 66–87 г/л 35–52 г/л 53–97 мкмоль/л 4,1–5,9 мкмоль/л 155–357 мкмоль/л <8,3 ммоль/л |
| Коагулограмма |
Активированное частичное тромбопластиновое время — 40,6 с Тромбиновое время — 13,9 с Протромбиновое время — 16,4 с Фибриноген — 2,76 г/л |
25–35 с 14–21 с 12–16 с 1,8–3,5 с |
| Электролиты |
Калий — 3,83 ммоль/л Натрий — 137,6 ммоль/л Хлор — 103,4 ммоль/лp H — 7,535 Магний — 0,94 ммоль/л |
3,5–5,3 ммоль/л 135–148ммоль/л 98–115 ммоль/л 7,35–7,45 0,66–1,07 ммоль/л |
При повторном проведении пробы Кумбса определили неполные антиэритроцитарные антитела в непрямой пробе Кумбса и положительную прямую пробу.
Повторная миелограмма: пунктат костного мозга гиперклеточный. Количество мегакариоцитов в пределах нормы.
Наблюдается гиперплазия эритроидного ростка.
Результаты иммунофенотипирования костного мозга по данным проточной цитометрии: лимфоидный ряд — уменьшение числа CD4 клеток и умеренное повышение экспрессии CD71. В популяции крупных мононуклеаров увеличение до 6,86% количества CD15 и CD117 клеток, при отсутствии изменений CD34 субпопуляций. Указанные изменения с наибольшей вероятностью отражают миелодиспластический синдром.
Таким образом, подтвержден диагноз: миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия. Низкая группа риска (цитогенетика 46ХХ[20], гемоглобин <80 г/л, в костном мозге бластные клетки — <5%) (International Prognostic Scoring System — IPSS). Риск — категория 1. Уровень эритропоэтина в норме (MD Anderson lower-risk Prognostic Scoring System — LR-MDAPSS).
Однако, учитывая положительную пробу Кумбса, соотношение альбумина и общего белка, диагностический поиск был продолжен для исключения ХЛПЗ.
Выполнены дополнительные лабораторные тесты, результаты которых приведены в табл. 3.
Таблица 3. Результаты лабораторных тестов пациентки К. за сентябрь 2016 г.
| Метод исследования | Результат | Референтные значения |
| Электрофорез белков сыворотки крови |
Общий белок — 6,898 г/дл Альбумин — 52,08% α1-Глобулин — 2,28% α2-Глобулин — 2,28% β-Глобулин — 12,1% γ-Глобулин — 27,84% |
6,6–8,3 г/дл 52–65% 2–5,5% 6–11,7% 8,2–14,5% 9,5–19,8% |
| Иммунофиксация белков сыворотки крови |
Альбумин — 35,92 г/л α1-Глобулин — 1,58 г/л α2-Глобулин — 3,93 г/л β-Глобулин — 8,35 г/л γ-Глобулин — 19,2 г/л М-протеин — 18,98 г/л |
34,4–45,0 г/л 1,6–6,7 г/л 5,6–12,4 г/л 4,4–11,6 г/л 5,5–13,4 г/л Отсутствует |
| Биохимическое исследование |
Свободные легкие κ-цепи — 238,0 мг/л Свободные легкие λ-цепи — 13,7 мг/л |
3,3–19,4 мг/л 5,71–26,3 мг/л |
Как видно из табл. 3, по данным электрофореза и иммунофиксации белков сыворотки крови выявлен моноклональный парапротеин — иммуноглобулин (Ig)Gκ — 18,94%. В суточной порции мочи исследование не проводилось.
В сыворотке крови также повышены уровни свободных легких κ- и λ-цепей иммуноглобулинов. Уровень лактатдегидрогеназы — 1747,5 Ед/л, что более чем в 3 раза превышает норму.
Доступных лимфатических узлов для проведения гистологического исследования не выявлено, а выполнение спленэктомии, учитывая наличие миелодиспластического синдрома и риск развития осложнений, в настоящее время противоречиво.
Таким образом, с учетом данных обследования установлен диагноз: миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия. Низкая группа риска (цитогенетика 46ХХ[20], гемоглобин <80 г/л, в костном мозге бластные клетки — <5%) (IPSS). Риск — категория 1. Уровень эритропоэтина в норме (LR-MDAPSS).
ХЛПЗ (лимфома селезенки/заболевание отложения легких цепей иммуноглобулинов/вялотекущая миелома (IgGκ) — 18,94% в сыворотке крови).
Случай 2
Больной В., 68 лет, впервые обратился к врачу по месту жительства с жалобами на слабость, уменьшение массы тела, повышение температуры тела. Во время обследования в периферической крови выявлена нормоцитарная анемия, повышение СОЭ. По данным анализа крови на показатели обмена железа, дефицита железа не установлено. Уровень витамина В12 и фолиевой кислоты — без признаков дефицита (табл. 4).
Таблица 4. Показатели обмена железа, витамина В12 и фолиевой кислоты пациента В. (май 2016 г.)
| Лабораторный тест | Результат | Референтные значения |
| Витамин В12 | 1521,0 пг/мл | 197–866 пг/мл |
| Насыщение трансферрина железом | 81,25% | 15–50% |
| Ферритин | 261,4 пг/мл | 30–400 пг/мл |
| Фолиевая кислота | >20,00 нг/мл | 4,6–18,70 нг/мл |
Пациенту неоднократно проводили компьютерную томографию органов грудной, брюшной полости, малого таза с контрастированием, исследование крови на онкомаркеры (простатспецифический антиген, раково-эмбриональный, Са 19-9, хромогранин-А). Онкопатологии не выявлено.
По данным компьютерной томографии выявлены признаки спленомегалии (селезенка увеличена в размерах — 185×80×135 мм, контуры четкие, ровные, структура однородная). Киста поджелудочной железы. Кисты почек. Кисты костей.
Результаты лабораторных исследований пациента В. приведены в табл. 5.
Таблица 5. Результаты лабораторных исследований пациента В.
| Лабораторный тест | Результат | Референтные значения |
| Общий анализ крови |
Лейкоциты — 5,2•109/л Эритроциты — 3,05•1012/л Ретикулоциты — 1,9% Гемоглобин — 79 г/л Тромбоциты — 256•109/л СОЭ — 66 мм/ч Миелоциты — 4% Метамиелоциты — 3% Палочкоядерные — 11% Сегментоядерные — 48% Базофилы — 1% Эозинофилы — 3% Моноциты — 1% Лимфоциты — 29% |
3,5–10,0•109/л 4,0–5,0•1012/л 0,2–1,2% 130–165 г/л 150–390•109/л 0–15 мм/ч 0% 0% 1–6% 47–72% 0–1% 0,5–5% 3–11% 19–37% |
| Биохимический анализ крови |
Билирубин общий — 11,45 мкмоль/л Прямой — 3,81 мкмоль/л АсАТ — 11,1 Ед/л АлАТ — 11,71 Ед/л Альфа-амилаза — 37,6 Ед/л Щелочная фосфатаза — 116,4 Ед/л Лактатдегидрогеназа — 865,9 Ед/л Общий белок — 77,94 г/л Альбумин — 48,53 г/л Креатинин — 88,4 мкмоль/л Глюкоза — 6,76 ммоль/л Мочевая кислота — 359,8 мкмоль/л Мочевина — 7,2 ммоль/л |
0,0–17,0 мкмоль/л 0,0–3,50 мкмоль/л <37 Ед/л <42 Ед/л <80 Ед/л 42–98 Ед/л 225–450 Ед/л 66–87 г/л 35–46 г/л 53–97 мкмоль/л 4,1–5,9 мкмоль/л 155–357 мкмоль/л <8,3 ммоль/л |
| Коагулограмма |
Активированное частичное тромбопластиновое время — 31,6 с Тромбиновое время — 18 с Протромбиновое время — 13,1 с Фибриноген — 3,50 г/л Международное нормализованноеотношение — 1,10 |
25–35с 14–21с 12–16с 1,8–3,5 г/л 0,85–1,15 |
| Электролиты |
Калий — 4,36 мкмоль/л Натрий — 143,2 мкмоль/лp H — 7,395 |
3,5–5,3 мкмоль/л 135–148 мкмоль/л 7,35–7,45 |
| Антитела к ВИЧ 1-го и 2-го типа | Негативный | Негативный |
| Экспресс-диагностика гепатита В и С | Негативный | Негативный |
В общем анализе крови выраженный анизоцитоз с преобладанием микроцитов. Незначительно выраженный пойкилоцитоз. Незначительно выражена гипохромия.
Получены следующие результаты трепан-биопсии костного мозга: костномозговые полости заполнены соединительной тканью (ретикулиновый и коллагеновый фиброз IV степени), между коллагеновыми ячейками наблюдаются единичные кроветворные клетки, большинство из них представляют собой незрелые гемопоэтические клетки, среди которых присутствуют мелкие клетки мегакариоцитарного ряда с тонким ободком цитоплазмы. По результатам иммуногистохимического исследования в костном мозге определяются единичные Т- (CD3) и В-лимфоциты (CD20), что исключает поражение его лимфомой. Среди плотной соединительной ткани определяются единичные клетки с позитивной реакцией на CD71 и миелопероксидазу, количество бластных клеток, позитивных к CD34 и CD117, увеличено и составляет примерно 5% от общего числа гемопоэтических клеток. Такие изменения наиболее соответствуют миелодиспластическому синдрому.
Проба Кумбса, прямая и непрямая, негативная.
Таким образом, на основании данных вышеперечисленных методов клинического исследования установлен диагноз: миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия. Низкая группа риска (цитогенетика 46,XY[18]/92,XXYY[2], гемоглобин <80 г/л, количество бластов в костном мозге — 5%) (IPSS). Риск — категория 2 (LR-MDAPSS). Уровень эритропоэтина в норме.
С учетом соотношения альбумина и общего белка проведены электрофорез и иммунофиксация белков сыворотки крови (табл. 6).
Таблица 6. Результаты электрофореза и иммунофиксации белков сыворотки крови пациента В.
| Метод исследования | Результат | Референтные значения |
| Электрофорез белков сыворотки крови |
Общий белок — 6,649 г/дл Альбумин — 60,88% α1-Глобулин — 5,8% α2-Глобулин — 9,69% β-Глобулин — 6,14% γ-Глобулин — 17,49% |
6,6–8,3 г/дл 52–65% 2–5,5% 6–11,7% 8,2–14,5% 9,5–19,8% |
| Иммунофиксация белков сыворотки крови |
Альбумин — 40,48 г/л α1-Глобулин — 3,68 г/л α2-Глобулин — 6,44 г/л β-Глобулин — 4,08 г/л γ-Глобулин — 11,63 г/л М-протеин — 7,26 г/л |
34,4–45,0 г/л 1,6–6,7 г/л 5,6–12,4 г/л 4,4–11,6 г/л 5,5–13,4 г/л Отсутствует |
При выполнении иммунофиксации выявлен патологический градиент, который представлен IgGκ и составляет 10,92% общего количества белка. В суточной моче М-градиент не определяется. Уровень лактатдегидрогеназы — 865,9 Ед/л, что практически в 2 раза превышает референтное значение.
Для установления диагноза необходима гистологическая верификация процесса, но периферических или других групп лимфатических узлов для проведения биопсии и гистологического исследования не выявлено. Выполнение спленэктомии с учетом риска развития осложнений в настоящее время противоречиво.
По данным обследования установлен диагноз: миелодиспластический синдром, рефрактерная анемия. Низкая группа риска (цитогенетика 46,XY[18]/92,XXYY[2], гемоглобин <80 г/л, количество бластов в костном мозге — 5%) (IPSS). Риск — категория 2 (LR-MDAPSS). Уровень эритропоэтина в норме.
ХЛПЗ (лимфома селезенки, заболевание отложения легких цепей иммуноглобулинов (IgGκ) — 10,92% в сыворотке крови). Хронический эрозивный гастродуоденит. Гепатоз. Хронический панкреатит. Хронический бронхит в стадии неполной ремиссии. Буллезная эмфизема легких. Ишемическая болезнь сердца. Диффузный кардиосклероз. Сердечная недостаточность I степени.
С учетом сочетания двух заболеваний — ХЛПЗ и миелодиспластического синдрома — в качестве терапии пациентам возможно рекомендовать курс лечения с ленолидамидом 10 мг 1–21-й день в сочетании с дексаметазоном 20 мг 1–4-й; 9–12-й; 17–20-й день каждые 28 дней. Эффективность ленолидамида доказана в клинических исследованиях при миелодиспластическом синдроме с q5-негативной цитогенетикой [8]. Эффективность и безопасность этой терапии необходимо доказать в клинических исследованиях.
Случай 3
Пациент Б., 64 года, обратился к врачу в октябре 2016 г. с жалобами на увеличение лимфатических узлов шеи. Из анамнеза известно, что в 2013 г. диагностирован тромбоцитоз >1000•109/л в периферической крови, рекомендована консультация гематолога. По данным периферической крови — лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз и гипертромбоцитоз — 1081•109/л. В миелограмме количество лимфоцитов составляет 60%. На основании результатов иммунофенотипирования установлен диагноз: хроническая В-клеточная лимфоцитарная лейкемия. Данные лабораторного исследования представлены в табл. 7.
Таблица 7. Результаты общего анализа крови и данных исследования костного мозга пациента Б.
| Лабораторный тест | Результат | Референтные значения |
| Общий анализ крови |
Лейкоциты — 26,7•109/л Эритроциты — 4,47•1012/л Гемоглобин — 133 г/л Тромбоциты — 965•109/л СОЭ — 2 мм/ч Относительное число лимфоцитов — 71,2% Относительное число моноцитов — 3,7% Относительное число гранулоцитов — 25,1% Абсолютное число лимфоцитов — 18,9•103/мкл Абсолютное число моноцитов — 0,9•103/мкл Абсолютное число гранулоцитов — 6,9•103/мкл Палочкоядерные — 3% Сегментоядерные — 21% Базофилы — 1% Моноциты — 1% Лимфоциты — 74% |
3,5–10,0•109/л 4,0–5,0•1012/л 130–165 г/л 150–390•109/л 0–15 мм/ч 17–48% 4–10% 43–76% 1,2–3,2•103/мкл 0,3–0,8•103/мкл 1,2–6,8•103/мкл 1–6% 47–72% 0–1% 3–11% 19–37% |
| Миелограмма |
Бласты — 0,4% Нейтрофильные гранулоциты: Миелоциты — 0,4% Метамиелоциты — 0,2% Палочкоядерные — 3,2% Сегментоядерные — 5% Эозинофильные гранулоциты: Сегментоядерные — 0,4% Базофильные гранулоциты: Сегментоядерные — 0,4% Элементы эритропоэза Нормоциты базофильные — 0,6% Нормоциты полихроматофильные — 2,2% Элементы лимфопоэза: Лимфоциты — 85,4% Плазмоциты — 1,8% Элементы моноцитопоэза: Моноциты — 1,8% Митозы элементов белого ростка — 0:500 Митозы элементов красного ростка — 0:500 Костномозговые индексы: Лейко-/эритробластический индекс — 34,7:1 Созревание нейтрофилов — 0,07 Созревание эритрокариоцитов — 0,79 |
0,1–1,1%
7,0–12,0% 8,0–15,0% 12,8–23,8% 13,1–24,1%
0,5–5,8%
0–0,25%
1,4–4,6% 8,9–16,9%
4,3–13,7% 0,1–1,8%
0,7–3,1% 2:500 3:500
4:1; 3:1 0,6–0,8 0,8–0,9 |
Результаты трепан-биопсии костного мозга: костный мозг незначительно гиперклеточный (гемопоэтическая ткань составляет приблизительно 70%), строма представлена жировыми клетками, жировые клетки первой линии представлены во всех ячейках, кроме участков паратрабекулярного фиброза. Почти во всех ячейках присутствуют очаговые скопления малых лимфоцитов, некоторые из них расположены в центре ячеек, некоторые — в паратрабекулярных зонах. На отдельных участках малые лимфоциты перемешаны с клетками эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного рядов. В костном мозге диффузно определяется ретикулиновый фиброз I степени (норма), однако в очагах инфильтрации его малыми лимфоцитами — IV степени (патология). Признаки коллагенового фиброза отсутствуют. Соотношение миелоидной ткани к эритроидной приблизительно 4:1. Эритроидный росток представлен группами клеток по 7–15 единиц и диффузно распложенными одиночными клетками (поздними эритробластами), тип кроветворения нормоклеточный. Миелоидный росток располагается вдоль синусоидов, присутствуют все переходные формы гранулоцитов. Мегакариоциты расположены одиночно, размер и цитологические характеристики нормальные. Количество плазматических клеток и их расположение соответствуют норме. Таким образом, в костном мозге присутствуют признаки поражения его лимфомой/лейкемией.
Для определения типа лимфомы/лейкемии проведено иммуногистохимическое исследование, по его результатам все клетки в скоплениях являются В-лимфоцитами (CD20); Т-лимфоциты (CD3) в них единичные, что характерно для поражения костного мозга при В-клеточных лимфомах. CD20 клетки составляют примерно 30% общего количества клеток костного мозга. Для установления типа лимфомы иммуногистохимическое исследование было продолжено. По его результатам клетки опухоли позитивны к CD5, CD23, LEF1, негативные — к CD10 и циклину D1. Такой иммунофенотип является характерным для хронической лимфоцитарной лейкемии.
По данным компьютерной томографии пациента Б. выявлены признаки лимфаденопатии с поражением шейных, надключичных, подключичных, аксиллярных лимфатических узлов с обеих сторон, лимфатических узлов средостения, забрюшинного пространства, тазовой локализации и паховых лимфатических узлов по обе стороны. Калькулезный холецистит, простые кисты почек по Bosniak 1, гиперплазия предстательной железы.
Результаты молекулярного цитогенетического исследования (флуоресцентная гибридизация in situ) за ноябрь 2016 г.: в 100% проанализированных интерфазных ядрах установлено отсутствие делеции в участках хромосомы 11q22.3 и хромосомы 17р13.1.
Результат полимеразной цепной реакции в реальном времени для количественного выявления мутации V617F в 14-м экзоне гена JAK2 киназы: JAK2 — тест позитивный. Таким образом, на основании клинико-лабораторного исследования установлен диагноз: ХЛПЗ: хроническая В-клеточная лимфоцитарная лейкемия, стадия II (Rai, 1975). ХМПЗ: эссенциальная тромбоцитемия, JAK2 — тест позитивный.
Пациент находится под наблюдением. Специального лечения не требуется. Принимает ацетилсалициловую кислоту 100 мг/сут.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Одновременное выявление миелопролиферативного и лимфопролиферативного заболеваний у пациента является редкой находкой и требует внимательного сбора клинических данных. Патогенетические механизмы, лежащие в основе такого рода ассоциации, неизвестны, а характер возникновения двух неопластических расстройств крайне неоднороден. Основным вопросом для специалиста остается задача назначения терапии при таком сочетании, так как структурированные данные в этой области отсутствуют.
Многие исследователи пытались установить хронологическую связь возникновения двух заболеваний у одного человека с помощью молекулярно-генетических методов, и в некоторых случаях JAK2 мутация была выявлена в В-лимфоцитах при хронической лимфоцитарной лейкемии, которая сочеталась с ХМПЗ. Это заставило задуматься о происхождении заболеваний из общей плюрипотентной клетки [9]. В других случаях такая мутация не была определена, и этому послужило возникновение теории о происхождении двух заболеваний из полипотентных клеток [10]. Но все они в своих исследованиях пришли к выводу, что риск возникновения ХЛПЗ у пациентов с ХМПЗ выше, чем в общей популяции [9, 11].
Группой ученых из Италии проведено довольно крупное исследование, в котором принимали участие 46 человек с подобной ассоциацией. В более чем 89% случаев миелопролиферативные заболевания выявлены у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу лимфопролиферативного заболевания. Это свидетельствует о том, что в большинстве случаев ХМПЗ возникает не на фоне «лейкемогенного» эффекта предшествующей химиотерапии, а вследствие иммунодефицита, присущего ХЛПЗ. Также было сказано, что наличие у пациента ХМПЗ не связано с более агрессивным течением ХЛПЗ и не усугубляет прогноз лимфопролиферативного заболевания. Миелодиспластический синдром диагностирован всего в 6,6% случаев, что свидетельствует о крайне редком выявлении такого сочетания [6].
Случаи сочетанного развития миелодиспластического синдрома и ХЛПЗ крайне редко описаны в литературе, из-за чего трудно определить и подход к диагностике такого сочетания, и терапевтическую тактику. В нашем случае установить морфологический и гистологический вариант лимфопролиферативного заболевания практически невозможно, потому что удаление селезенки у пациентов могло привести к фатальным последствиям и в принципе является противоречивым при миелодиспластическом синдроме.
Этой работой мы хотим обратить внимание специалистов на сочетание двух хронических заболеваний — лимфопролиферативного и миелопролиферативного. Обе болезни имеют вялотекущее начало, и отследить хронологию возникновения патологий относительно друг друга крайне сложно, но внимательный диагностический поиск и точное сопоставление всех клинических данных непременно выведут клинициста к правильному диагнозу и назначению корректного лечения.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. (2017) Cancer statistics, 2016. CA Cancer J. Clin., 66(1): 7–30.
2. Eichhorst B., Robak T., Montserrat E. et al. (2015) Chronic Lymphocytic Leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol., 26 (suppl. 5): 78–84.
3. Hisada M., Biggar R.J., Greene M.H. et al. (2001) Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia. Blood, 98(6): 1979–1981.
4. Chaabouni H., Kacem K., Zriba S. et al. (2015) Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia patients: Report of six cases and review of the literature. Gulf. J. Oncol., 1(19): 28–32.
5. Trifa A.P., Cucuianu A., Popp R.A. et al. (2014) Concomitant myeloproliferative and lymphoid neoplasms in two patients positive for JAK2 V617F mutation. Case Report and Literature Review. Indian J. Hematol. Blood Transfus., 30 (Suppl. 1): 120–123.
6. Laurenti L., Tarnani M., Nichele I. et al. (2011) The coexistence of chronic lymphocytic leukemia and myeloproliperative neoplasms: A retrospective multicentric GIMEMA experience. Am. J. Hematol., 86: 1007–1012.
7. Eichenauer D.A., Thielen I., Haverkamp H. et al. (2014) Therapy-related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes in patients with Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. Blood, 123(11): 1658–1664.
8. Raza A., Reeves J.A., Feldman E.J. et al. (2008) Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood, 111(1): 86–93.
9. Rumi E., Passamonti F., Elena C. (2011) Increased risk of lymphoid neoplasm in patients with myeloproliferative neoplasm: a study of 1,915 patients. Haematologica, 96(3): 454–458.
10. Hussein K., Brakensiek K., Ballmaier M. (2006) B-CLL developing in a patient with PV is not affected by V617F mutation of the Janus kinase 2. Eur. J. Haematol., 77(6): 539–541.
11. Vannucchi A.M., Masala G., Antonioli E. (2009) Increased risk of lymphoid neoplasms in patients with Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 18(7): 2068–2073.
Адрес:
Карнабеда О.А.
01030, Киев, бульв. Т. Шевченко, 17
Национальный медицинский университет
имени А.А. Богомольца
Тел./факс: (044) 235-91-73; (044) 235-59-15
Leave a comment