Сучасні підходи до терапії першої лінії та останні світові тенденції лікування дифузної В-великоклітинної лімфоми

Резюме. Диффузные В-крупноклеточные лимфомы — наиболее распространенное злокачественное заболевание лимфатической системы у взрослых. В статье представлен обзор клинических исследований, посвященных изучению эффективности различных режимов терапии больных с диффузными В-крупноклеточными лимфомами. Проведен анализ исследований, на основании которых разработаны руководства по лечению данной категории больных, приведены современные мировые тенденции. Также представлены результаты клинических испытаний, завершившихся в 2010-2011 гг., по результатам которых внесены изменения в существовавшие ранее стандарты. Подходы к терапии диффузных В-крупноклеточных лимфом динамично изменялись, начиная с принятого в 1993 г. стандарта лечения по схеме СНОР, с дальнейшей интенсификацией данного режима и внедрением в практику таких режимов, как СНОР-14, СНОЕР, М-МАСОР-В и др., которые также нашли свое место в лечении определенных категорий больных с этой патологией. Существенное улучшение показателей выживаемости, начиная с 2006 г., было связано с добавлением моноклонального антитела ритуксимаб к химиотерапии и установлением нового стандарта терапии для пациентов молодого возраста — курса R-CHOP-21. Стандартом терапии пациентов пожилого возраста опреде­ленное время считался курс R-CHOP-14. Но в 2011 г. по результатам исследования LNH03-6B получены новые рекомендации относительно лечения этой категории пациентов. Продолжается изучение роли высокодозовой химиотерапии и трансплантации стволовых клеток в терапии первой линии, преимущества которых пока остаются недоказанными, а также поиск новых подходов к лечению.

Введение

Диффузные неходжкинские В-крупно­клеточные лимфомы (ДВКЛ) составляют около 40% всех неходжкинских В-клеточных лимфом. К данной категории лимфом относится несколько подвидов, существование которых подтверждает разнообразие клинической картины и ответа на стандартную терапию. Такая гетерогенность объясняется существованием разных молекулярных подтипов ДВКЛ [10].

Молекулярно-генетический анализ опухолевой ткани, которая включает изучение около 12 тыс. генов, выявил расхождения в профиле экспрессии ключевых генов, на основании которых были идентифицированы 3 основных подтипа ДВКЛ [1]. Лимфома из В-клеток герминального центра (germinal center B-cell like type — GCB) является наиболее частым подтипом ДВКЛ, при котором опухолевые клетки экспрессируют большинство антигенов, характерных для экспрессии нормальных В-клеток герминального центра (CD10, BCL6, SERPINA9, GCET2). На парафиновых блоках возможно проведение иммуногистохимического определения маркеров CD10, BCL-6 и MUM-1 для дифференциальной диагностики между ДВКЛ из герминального и негерминального центра. Во многих исследованиях доказано, что развитие лимфомы из клеток герминального центра является независимым неблагоприятным прогностическим фактором для пациентов, которые получают СНОР или СНОР-подобные режимы полихимиотерапии (ПХТ). Лимфомы из клеток герминального центра характеризуются более агрессивным течением и низкой выживаемостью. С началом эры применения ритуксимаба ценность происхождения опухолевых клеток из герминального или не из герминального центра уменьшилась.

Патологические лимфоциты при втором подтипе ДВКЛ по профилю экспрессии генов похожи на активированные В-клетки крови (activated B-cell — ABC-подтип), для которых характерна высокая экспрессия ядерных транскрипционных факторов (NFkB). Данный подтип ДВКЛ обладает негативной экспрессией CD10, позитивной экспрессией IRF4, при этом экспрессия BCL6 может быть как позитивной, так и негативной. Этот подтип ДВКЛ имеет наиболее неблагоприятный прогноз — 5-летняя выживаемость больных не превышает 35%. И, наконец, в 2004 г. идентифицирована третья молекулярная подгруппа ДВКЛ — первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (primary mediastinal large B-cell lymphoma-PMBL), профиль экспрессии генов которой отличается от GCB-и ABC-подтипов ДВКЛ и в то же время имеет большое сходство на молекулярном уровне с лимфомой Ходжкина. Для этого подтипа характерна позитивная экспрессия антигенов CD30, IRF4 и NFkB p65, негативная экспрессия СD10 и CD5 [2].

Первичная медиастинальная В-крупно­клеточная лимфома имеет существенные клинические и молекулярные отличия от нодальной формы ДВКЛ, которые приведены в табл. 1.

Первый стандарт терапии больных ДВКЛ был определен на основании результатов клинических исследований, проведенных Юго-Западной онкологической группой (SWOG) и Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) в 1993 г. В исследование этих групп были включенные пациенты сo ІІ стадией и большой опухолевой массой (bulky), ІІІ и IV стадией заболевания, которые были рандомизированы по назначению одного из четырех курсов ПХТ (СНОР, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B1) [5].

Средний возраст пациентов составил 54 года, 25% больных оказались старше 64 лет. 5-летняя общая выживаемость без неудач в лечении колебалась от 33 до 38%, 5-летняя общая выживаемость была в пределах 45–46%. Эффективность режимов, которые сравнивали, существенно не отличалась. Однако частота фатальных и угрожающих жизни случаев значительно отличалась в разных плечах исследования. СНОР и ProMACE-CytaBOM оказались менее токсичными по сравнению с режимами М-BACOD и MACOP-B (p<0,01). В клинических исследованиях, в которых сравнивали СНОР с другими курсами ПХТ, получены аналогичные результаты. Все эти данные в совокупности с тем фактом, что СНОР является самым дешевым и самым простым в проведении курсом терапии именно он и был избран как стандарт лечения во всем мире. В дальнейшем было показано, что показатель безрецидивной виживаемости при использовании данной схемы составляет не более 40%, что обусловило поиски усовершенствования лечения данной патологии.

Внедрение в клиническую практику моноклонального антитела ритуксимаб в комбинации с режимом СНОР существенно изменило результаты лечения таких больных. Группа GELA провела рандомизированное исследование, которое включало 399 пациентов с ДВВКЛ, в возрасте 60–80 лет, часть из которых получила 8 курсов ПХТ по схеме СНОР каждые 3 нед, а часть — 8 курсов СНОР с добавлением ритуксимаба в 1-й день каждого цикла [3].

По завершении лечения частота полных ответов составила 76 и 63%, а 2-летняя общая выживаемость — 70 и 57% при применении схемы R-CHOP и СНОР соответственно (p=0,007).

У пациентов из группы низкого риска одногодичная бессобытийная выживаемость составила 81 и 57% при лечении по схемам R-CHOP и СНОР соответственно (p<0,001). Для пациентов из группы высокой группы риска аналогичный показатель составил 61 и 47% при R-CHOP и СНОР соответственно (p=0,001) [9].

Данные результаты свидетельствуют о том, что добавление ритуксимаба к химиотерапии по схеме СНОР значительно увеличивает безрецидивную и общую выживаемость у пациентов пожилого возраста из группы как низкого, так и высокого риска без повышения токсичности [3]. В раннем анализе исследования схема R-CHOP оказалась эффективнее по сравнению со схемой СНОР у BCL-2-позитивных пациентов, что указывает на возможность преодоления резистентности к лечению, связанной с экспрессией BCL-2.

Одним из путей улучшения результатов лечения больных с ДВКЛ является также повышение интенсивности дозы химиопрепаратов. Параллельно с исследованиями, направленными на изучение эффективности ритуксимаб-содержащих режимов, проводили исследования NHL-B1 и NHL-B2, в которых оценивали эффективность курсов СНОР-14, СНОЕР-21 и СНОЕР-14. По результатам данных исследований, были продемонстрированы определенные преимущества интенсифицированных режимов по сравнению со стандартными (табл. 2).

В Германское исследование NHL-B1 были включены больные, которым провели 6 курсов химиотерапии по схеме СНОР-21, СНОР-14, СНОЕР-21 или СНОЕР-14 [7]. Пациентам, которые получали двухнедельные курсы химиотерапии, с целью профилактики нейтропении планово назначали гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, начиная с 4-го дня курса терапии. По завершении химиотерапии больным проводили лучевую терапию (36 Гр) на места bulky (большой опухолевой массы) или экстранодальное поражение. У пациентов в возрасте старше 60 лет 5-летняя общая выживаемость составила 40,6% при использовании режима СНОР-21 и 53,5% при использовании режима СНОР-14, что указывает на большую эффективность последнего режима у данной группы пациентов. Не вызывает сомнений и то, что токсичность при лечении по схеме СНОР-14 также несколько выше по сравнению со схемой СНОР-21 (анемия 5,6% против 3,6%, частота инфекционных осложнений составила 4,2% против 1,8% при использовании СНОР-14 и СНОР-21 соответственно) [13].

При оценке эффективности терапии, установлено, что после лечения по схеме СНОЕР-21 частота полных ответов была выше (87,6% против 79,4%, р=0,003), а 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 69,2% против 57,6%, р=0,004 по сравнению с СНОР-21. Несмотря на то что при лечении по схеме СНОЕР-21 отмечали более выраженную миелосупрессию по сравнению со схемой СНОР-21 (73,6% против 34,1%, тромбоцитопения 7,0% против 2,4%, анемия 8,5% против 3,6%), переносимость всех режимов была относительно удовлетворительной. Добавление этопозида к схеме СНОР увеличило частоту полных ответов на 5% и улучшило 5-летнюю безрецидивную выживаемость на 12% у молодых пациентов с хорошим прогнозом. На основании полученных данных СНОЕР считается режимом, который привел к повышению выживаемости больных с момента внедрения в практику схемы СНОР [6].

При использовании данного курса ПХТ не отмечали увеличения частоты вторичного миелодиспластического синдрома (МДС) или острой миелоидной лейкемии (ОМЛ). Преимущества добавления этопозида отмечали у всех больных как с локальными, так и с поздними стадиями неходжкинских лимфом. Другие модификации курса СНОР с интенсификацией дозы, в отличие от схемы СНОЕР, приводили к незначительному повышению безрецидивной выживаемости (только на 3,1% через 5 лет) и незначительному увеличению общей выживаемости (на 5,8% за 5 лет) у молодых пациентов с нормальным уровнем ЛДГ.

Нет точного объяснения, почему интенсификация доз химиотерапии имеет большее влияние на общую выживаемость, чем на безрецидивную по данным исследования NHL-B1.

В другом исследовании (NHL-B2) изучали эффективность и токсичность четырех аналогичных режимов у пациентов пожилого возраста [8]. В этом исследовании уменьшение интервалов между курсами химиотерапии привело к значительному увеличению числа полных ответов, частоты прогрессии и улучшения безрецидивной и общей выживаемости. Следовательно, лучший эффект от интенсификации дозы в исследовании NHL-B2 нельзя объяснить разными биологическими особенностями течения агрессивных лимфом у больных молодого и пожилого возраста. Более логическим объяснением кажется тот факт, что из исследования NHL-B1 были исключены больные с повышенным уровнем ЛДГ, который относится к неблагоприятным факторам течения заболевания.

Улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости благодаря добавлению к режиму СНОР этопозида, который хорошо переносится, делает схему СНОЕР режимом выбора у пациентов молодого возраста с благоприятным прогнозом по сравнению с другими больными ДВКЛ.

В целом, при сравнении 3 интенсифицированных режимов со стандартной схемой СНОР установлено, что схема СНОР-14 является эффективнее, чем схема СНОР-21, безрецидивная выживаемость более высокая при лечении по схеме СНОЕР-21, а частота полных ответов более высокая при терапии по схеме СНОЕР-14 (10,3%). Также при лечении по схеме СНОЕР-14 отмечается более низкая частота прогрессии на фоне терапии (на 6,8%) и более высокие показатели безрецидивной и общей выживаемости (на 14,7 и 10,2% соответственно) по сравнению со схемой СНОР-21. Хотя по количеству полных ответов самым эффективным режимом является СНОЕР-14, при сравнении СНОЕР-14 с СНОЕР-21 достоверного преимущества данной схемы не выявлено (частота полных ответов; р=0,111, частота прогрессий, р=0,121; безрецидивная выживаемость, р=0,842; общая выживаемость, р=0,472), что оставляет большое пространство для дискуссий на тему, оправдана ли более выраженная токсичность и большие финансовые затратами за счет обязательного применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) при лечении по схеме СНОЕР-14 у больных ДВКЛ молодого возраста с хорошим прогнозом. Однако режим СНОЕР-14 может быть назначен молодым пациентам из группы низкого и промежуточного риска с повышенным уровнем ЛДГ как единственным фактором риска и как схема выбора у больных молодого возраста с неблагоприятным прогнозом. Согласно результатам исследования NHL-B2, у больных пожилого возраста курс ПХТ по схеме СНОЕР-14 сопровождается выраженной токсичностью, приводящей к частой отсрочке начала следующего курса и меньшей эффективностью по сравнению с СНОР-14.

Согласно результатам исследования RICOVER-60 DSHNHL, опубликованным в 2006 г., схема R-CHOP-14 предложена как стандарт терапии больных пожилого возраста. Однако в 2011 г. по результатам второго промежуточного анализа ІІІ фазы рандомизированного исследования LNH03-6B не подтверждено преимуществ применения схемы R-CHOP-14 по сравнению со схемой R-CHOP-21 у больных пожилого возраста. В исследование включено 600 пациентов из которых 304 получили 8 курсов терапии по схеме R-CHOP-21 и 296 по схеме R-CHOP-14. Средний возраст пациентов составил 70 лет. Характеристики пациентов были идентичны в обеих группах. ІРІ 3-5 составил 72% в группе R-CHOP-14 и 78% в группе R-CHOP-21. В группе пациентов, которые получили 8 курсов R-CHOP-14 у 89% пациентов курс лечения был проведен с поддержкой Г-КСФ. Общая эффективность составила 72% в группе R-CHOP-14 и 75% в группе R-CHOP-21 (р=0,42). 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 57% в группе R-CHOP-14 и 60% в группе R-CHOP-21 (HR 1,03; CI 95% 0,81–1,31; p=0,81). Аналогичную тенденцию отмечали при оценке 3-летней беспрогрессивной выживаемости (показатель составил 60% против 62%, HR 0,98; CI 95% 0,77–1,26; p=0,89) и 3-летней общей выживаемости (70% против 72%, HR 0,98; CI 95% 0,77–1,26; p=0,89) в группе R-CHOP-14 и R-CHOP-21 соответственно. Не отмечали разницы в безрецидивной выживаемости в зависимости от интенсивности дозы. Токсичность 3–4-й степени была одинаковой в обеих группах за исключением нейтропений и анемий, которые чаще отмечали в группе больных, получавших R-CHOP-14. Большая частота трансфузий эритроцитарной массы зарегистрирована при лечении по схеме R-CHOP-14 (47% против 32%). Однако тромбоцитопении чаще выявляли в группе R-CHOP-21. На основании полученных данных схема R-CHOP-14 более не рассматривается как стандарт лечения больных пожилого возраста и стандартом считается схема R-CHOP-21[4].

В последнее время также широко дискутируется роль высокодозовой химиотерапии (ВДХТ) и трансплантации стволовых клеток (ТСК) в терапии 1-й линии больных ДВКЛ. По результатам исследования DLCL04 итальянской группы по изучению лимфом, 2-летняя безрецидивная выживаемость у пациентов молодого возраста с ДВКЛ из группы высокого риска с международным прогностическим индексом 2-3 (МПИ) при применении cтандартной химиотерапии без ВДХТ и ТСК составляет лишь 50% по сравнению с 65% при использовании ВДХТ и ТСК. Так, согласно результатам этого исследования ВДХТ у пациентов молодого возраста с ДВКЛ из группы высокого риска улучшает безрецидивную выживаемость по сравнению со стандартной терапией по схеме R-CHOP. Однако увеличение безрецидивной выживаемости не отображается на показателе общей выживаемости, который составил 83% в обеих группах. Таким образом, общая выживаемость у больных, которые получили ВДХТ и ТСК, не улучшается по сравнению с больными, которые получили стандартную терапию. Авторы указывают, что установление роли ВДХТ и ТСК требует более длительного периода наблюдения [125].

Существует мнение, что большинство исследований, в которых сравнивали ВДХТ и ТСК со стандартной химиотерапией, проводили без использования ритуксимаба в составе стандартной терапии. Поэтому Германская группа по изучению агрессивных неходжкинских лимфом (DSHNHL) сравнила эффективность 8 курсов СНОЕР-14 плюс 6 введений ритуксимаба с 4 курсами Меga-CHOEP-14 с ТСК в сочетании с 6 введениями ритуксимаба. По результатам этого исследования стандартная химиотерапия (8 СНОЕР-14+6 введений ритуксимаба) позволила достичь хорошей безрецидивной (73,7%) и общей выживаемости (84,6%) для молодых пациентов с ДВВКЛ группы высокого риска. Эффективность стандартной химиотерапии была выше у молодых пациентов с МПИ=2 в зависимости от возраста по сравнению с ВДХТ+ТСК, однако преимущества стандартной терапии не отмечали у молодых пациентов при МПИ=3. Данное исследование также свидетельствует в пользу того, что ВДХТ с ТСК не может считаться стандартом терапии 1-й линии у молодых пациентов с ДВВКЛ группы высокого риска [11].

Таким образом, подходы к терапии ДВКЛ в настоящее время претерпели существенные изменения, начиная со стандарта лечения по схеме СНОР, эффективность которой была доказана Юго-Западной онкологической группой (SWOG) и Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) в 1993 г., до дальнейшей интенсификации данного режима и внедрением в практику таких режимов, как СНОР-14 и СНОЕР, которые также нашли свое место в лечении определенных категорий больных с ДВКЛ. Существенное улучшение показателей выживаемости было связано с добавлением моноклонального антитела ритуксимаб к химиотерапии и установлением нового стандарта терапии — курса R-CHOP-21 для пациентов молодого возраста. Выявлено, что режим СНОР-14 является более эффективным по сравнению с курсом СНОР у пациентов пожилого возраста. Курс R-CHOP-14 определенное время также считался стандартом терапии пациентов пожилого возраста, однако в 2011 г. по результатам второго промежуточного анализа ІІІ фазы рандомизированного исследования LNH03-6B доказано, что его эффективность не выше по сравнению с курсом R-CHOP-21, а токсичность более выражена. Таким образом, данная схема более не рекомендована в качестве стандарта лечения больных ДВКЛ пожилого возраста.

Продолжаются изучение роли ВДХТ и ТСК в терапии 1-й линии и поиск новых подходов лечения.

Список литературы

• 1. Alizadeh A.A., Eisen M.B., Davis R.E. et al. (2000) Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature, 403: 503–11.
• 2. Calvo K. R. et al. (2004) Molecular profiling provides evidence of primary mediastinal large B-cell lymphoma as a distinct entity related to classic Hodgkin lymphoma: implications for mediastinal gray zone lymphomas as an intermediate form of B-cell lymphoma. Adv. Anat. Pathol. 11(5): 227–238.
• 3. Coiffier B., Lepage E., Briere J. et al. (2002) CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med., 346: 235–242.
• 4. Delarue R. et al. (2011) R-CHOP-14 compared to R-CHOP-21 in elderly patients (>70 years) with diffuse large B-cell non-hodgkin’s lymphoma (DLBCL): results of the second interim analysis of the LNH03-6B Gela study. Ann. of Onc., 22 (suppl.4).
• 5. Fisher R.I., Gaynor E.R., Dahlberg S. et al. (1993) Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med., 328: 1002–1006.
• 6. McKelvey E.M., Gottlieb J.A., Wilson H.E. et al. (1976) Hydroxyldaunomycin (Adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma. Cancer, 38: 1484–1493.
• 7. Pfreundschuh M., Truemper L., Kloess M. et al. (2002) 2-weekly vx.3-weekly CHOP with and without etoposide for patients >60 years of age with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma(NHL): Results of the completed NHL-B-2 trial of the DSHNHL. Ann. Oncol.,13 (supp 2)
• 8. Pfreundschuh M., Truеmper L., Kloess M. et al. (2004) Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood, 104: 634–641.
• 9. Pfreundschuh M., Trumper L., Оsterborg A. et al. (2006) CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MinT) Group. Lancet Oncol., 7: 379–391.
• 10. Rossi D., Gaidano G. (2002) Molecular Hetero­geneity of Diffuse Large B-cell Lymphoma: Implications for Disease Management and Prognosis. Hematology, 7(4): 239–252.
• 11. Schmtz N. et al. (2011) Conventional chemo­immunotherapy (R-CHOEP-14) or high-dose therapy (R-MEGA-CHOEP) for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: final results of the randomized MEGA-CHOEP-TRIAL of the German high grade non-hodgkin lymphoma study group (DDSHNHL). Ann. of Onc., 22 (suppl. 4).
• 12. Vitolo U. et al. (2011) A Randomized multicentre phase III study for first line treatment of young patients with high risk (AAPI 2-3) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): Rituximab (R) plus dose-dense chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with or without intensified high-dose chemotherapy (HDC) and autologous stem cell transplantation (ASCT). Results of DLCL04 trial of Italian lymphoma foundation (FIL)). Ann. of Onc., 22 (suppl. 4).
• 13. Wilson W.H., Grossbard M.L., Pittaluga S. et al. (2002) Dose-adjusted EPOCH chemotherapy for untreated large B-cell lymphomas: a pharmacodynamic approach with high efficacy. Blood, 99: 2685–2693.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code