Рак підшлункової залози (РПЗ) є одним із найпоширеніших у структурі онкологічної смертності. Радикальна резекція дає шанс на довготривалу виживаність цим хворим, але, незважаючи на це, 5-річна виживаність не перевищує 20%. Тому вважається, що тільки хірургічного втручання недостатньо для успішного лікування пацієнтів із РПЗ, і після операції цим хворим завжди призначають ад’ювантну терапію. Останнім часом проведено декілька рандомізованих досліджень та метааналіз, які підтвердили ефективність ад’ювантної хіміотерапії, зокрема монотерапії фторпіримідинами та гемцитабіном, у хворих на РПЗ.

Комбінації фторпіримідинів та гемцитабіну давно й активно використовуються в паліативній хіміотерапії хворих на РПЗ, ефективність цих комбінацій доведено багатьма рандомізованими дослідженнями та метааналізами [1]. В ад’ювантній терапії РПЗ таку комбінацію (S1 + гемцитабін) вперше впровадили в Японії в 2002 р. [2].

S1 — комплексний пероральний препарат, який містить тегафур (метаболічний попередник 5-флуороурацилу (5-ФУ)), гімерацил — інгібітор дигідропіридиндегідрогенази (dihydropyrimidine dehydrogenase — DPD), фермент, який інактивує 5-ФУ в пухлинних та нормальних клітинах, та отерацил — фермент, який не проникає крізь кишкову стінку, гальмує перехід тегафуру в 5-ФУ безпосередньо в кишечнику й таким чином знижує гастроінтестинальну токсичність. Співвідношення складових становить 1:0,4:1 відповідно. Препарат користується популярністю в азійському регіоні, оскільки його максимально переносима доза приблизно в 3 рази вища для азійської раси порівняно з представниками кавказької, що може бути спричинено поліморфізмом гена цитохрому CYP 2A6.

Результати згаданого дослідження показали, що ця комбінація може впливати на довгострокову виживаність, але її ефект значно відрізняється серед різних груп пацієнтів і, як наслідок, в цілому не покращує результати. N. Kondo та спів­автори провели пошук біомаркерів, які б слугували прогностичним критерієм ефективності схеми «S1 + гемцитабін» [3]. Як біомаркери було досліджено DPD та hENT1 (human equilibrative nucleotide trаnsporter 1). Останній є ключовим ферментом, який бере участь в транспорті гемцитабіну в пухлинну клітину, вплив його експресії на відповідь на гемцитабін широко обговорювався в літературі. Висока експресія цього ферменту корелює з відповіддю пухлини на терапію гемцитабіном, притому не впливає на прогноз хворих, яких лікують без застосування гемцитабіну. При цьому клінічна релевантність імуногістохімічного дослідження hENT1 не проявляється тільки при застосуванні моноклонального антитіла SP120 [3–5].

У результаті цього дослідження встановлено, що низька експресія DPD та висока експресія hENT1 у клітинах пухлини є позитивними прогностичними факторами, що впливають на довгострокову виживаність хворих на РПЗ при ад’ювантній терапії за схемою «S1 + гемцитабін».

У сьогоднішньому фармакологічному арсеналі в Україні серед фторпіримідинів немає аналогів препарату S1, але є доступний пероральний тегафур, який широко використовують у моно- та комбінованих режимах хіміотерапії [6].

На меті нашого дослідження було встановлення взаємозв’язку між інтратуморальною експресією TS й hENT1 та ефективністю схеми гемцитабін + тегафур (ГемТег) в ад’ювантному режимі хворих на РПЗ. У статті представлено тільки результати впливу hENT1 на загальну виживаність.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження проведено на клінічній базі кафедри загальної хірургії № 1 НМУ імені О.О. Богомольця в Київському центрі хірургії печінки, підшлункової залози і жовчних проток імені В.С. Земскова (Київська міська клінічна лікарня № 10). З 2012 по 2016 рр. в Центрі було виконано 118 резекцій з приводу РПЗ. До дослідження залучено 62 пацієнти. У них проведено 39 панкреатодуоденальних резекцій, 18 дистальних резекцій та 3 тотальні панкреатектомії. У таблиці наведено клініко-морфологічні характеристики пацієнтів.
Tаблиця. Клініко-морфологічні характеристики пацієнтів

Усі хворі починали ад’ювантну хіміо­терапію за новою схемою ГемТег не раніше ніж через 2 тиж після операції, за умов відсутності хірургічних ускладнень та рівня гемоглобіну >90 г/л, лейкоцитів >3,5•109/л-1 та тромбоцитів >100•109/л-1. Застосування схеми ГемТег було ухвалено локальним етичним комітетом, усі пацієнти підписали інформовану згоду на участь в дослідженні. Схема складалася з 6 чотирьохтижневих циклів. Кожний цикл включав гемцитабін внутрішньовенно в 1; 8-й та 15-й день із розрахунку 1000 мг/м2, тегафур перорально по 400 мг 2 рази на добу протягом 21 дня + 7 днів перерви.

Імуногістохімічне дослідження для маркера hENT1 проводили у відділі патологічної анатомії Національного інституту раку Міністерства охорони здоров’я України за допомогою поліклонального анти-hENT1 антитіла кролячого походження Abnova (Taipei, о. Тайвань) у відповідності з протоколом виробника з використанням системи детекції EnVisionTM FLEX (Dako, Данія). Зрізи дофарбовували гематоксиліном Gill. Як позитивний контроль використано лімфоцити периферичної крові. Для негативного контролю проводили процедуру без застосування первинних антитіл. За результатами імуногістохімічної реакції експресію визначали як відсутню (0), слабку (1+) — забарвлення менш інтенсивне, ніж при позитивному контролі, помірну (2+) — забарвлення ідентичне позитивному контролю, та високу (3+) — забарвлення інтенсивніше, ніж у позитивному контролі. Низькою експресію hENT1 вважали забарвлення менше як у 50% пухлинних клітин з інтенсивністю ≤2+ (рис. 1), а високою — забарвлення 2+ більше як 50% пухлинних клітин (рис. 2). Протокову аденокарциному підшлункової залози попередньо до імуногістохімічного дослідження діагностовано у всіх препаратах при рутинному гістологічному дослідженні.

Рис. 1. Низька експресія hENT1 у клітинах протокової аденокарциноми підшлункової залози, ×40

Рис. 2. Висока експресія hENT1 у клітинах протокової аденокарциноми підшлункової залози, ×40

Усі хворі під час та після ад’ювантного лікування підлягали диспансерному спостереженню. Загальну виживаність проаналізовано шляхом побудови кривих Каплана — Мейєра. Виживаність в групах порівнювали за допомогою log-rank тесту.

Результати

Взагалі схема ГемТег задовільно переносилася хворими в ад’ювантному режимі. Редукції дози щонайменше на 25% потребували 29 (46,8%) пацієнтів.

Медіана загальної виживаності на момент статистичної обробки даних становила 36 та 20 міс для хворих із високим та низьким рівнем hENT1 відповідно. Також на момент статистичної обробки ще не було пацієнтів, які б досягли 5-річної виживаності. Що стосується 3-річної виживаності, то серед хворих з високою експресією hENT1 вона становить 56%, а з низькою експресією hENT1 на цей момент — 0%.

Як можна побачити на рис. 3, загальна виживаність хворих із високим рівнем hENT1 значно перевищувала виживаність пацієнтів з низьким рівнем hENT1 (р=0,005). Медіана загальної виживаності становила 36 та 20 міс для хворих з високим та низьким рівнем hENT1 відповідно.

Висновки

Таким чином, високий рівень імуногістохімічної експресії hENT1 у пухлинах хворих на РПЗ можна використовувати для прогнозування відповіді на поліхіміотерапію за схемою ГемТег в ад’ювантному режимі. Медіана виживаності пацієнтів з високою експресією hENT1 на 16 міс більша, ніж у хворих з низькою експресією hENT1. Перевага у виживаності пацієнтів з високою експресією hENT1 є статистично значущою (р=0,005).

Рис. 3. Криві Каплана — Мейєра. Лінія 1 — хворі з високою експресією hENT1, лінія 2 — хворі з низькою експресією hENT1 (p=0,005)

Список використаної літератури

1. Ciliberto D., Botta C., Correale P. et al. (2013) Role of gemcitabine-based combination therapy in the management of advanced pancreatic cancer: a meta-analysis of randomised trials. Eur. J. Cancer, 49: 593–603.

2. Murakami Y., Uemura K., Sudo T. et al. (2008) Adjuvant gemcitabine plus S-1 chemotherapy after surgical resection for pancreatic adenocarcinoma. Am. J. Surg., 195: 757–762.

3. Kondo N., Murakami Y., Uemura K. et al. (2012) Combined analysis of dihydropyrimidine dehydrogenase and human equilibrative nucleoside transporter 1 expression predicts survival of pancreatic carcinoma patients treated with adjuvant gemcitabine plus S-1 chemotherapy after surgical resection. Ann. Surg. Oncol., 19: 646–655.

4. Zhu Y., Qi M., Lao L. et al. (2014) Human equilibrative nucleoside transporter 1 predicts survival in patients with pancreatic cancer treated with gemcitabine: a meta-analysis. Genet. Test Mol. Biomarkers, 18(5): 306–312.

5. Ormanns S., Heinemann V., Raponi M. et al. (2014) Human equilibrative nucleoside transporter 1 is not predictive for gemcitabine efficacy in advanced pancreatic cancer: Translational results from the AIO-PK0104 phase III study with the clone SP120 rabbit antibody. Eur. J. Cancer, 50(11): 1891–1899.

6. Пуркалне Г., Козировскис В., Гериня-Берзиня А. (2016) Терапия тегафуром в комбинации с оксалиплатином (TegOX) для пациентов с метастатическим колоректальным раком. Latvijas  RSTS, 1: 46–47.

Адреса:
Земсков Сергій Володимирович
02000, Київ, просп. Перемоги, 34
Національний медичний університет
імені О.О. Богомольця,
кафедра загальної хірургії № 1
Тел.: (044)524-59-42
E-mail: szemskov@yahoo.com

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code