Иммуноонкология — инновации, которые возвращают пациентам будущее

Современная онкология давно ждала прорывных результатов, кардинально новых подходов и решений, ведь развитие науки должно продлевать бесценное время жизни пациентов. И этот поворотный момент настал! Об этом свидетельствуют переполненные залы на Втором президентском симпозиуме, проходившем в рамках ежегодного конгресса Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology) — «ESMO 2016». А причиной этого ажиотажа стало стремление участников мероприятия — ведущих мировых специалистов в сфере онкологии — присутствовать в минуту открытия новой эры, имя которой — иммуноонкология — революционное направление, которое возвращает иммунной системе человека способность уничтожать злокачественные клетки опухоли. Благодаря этому открытию теперь можно взглянуть на онкологические заболевания не как на приговор, а как на хронический процесс, который возможно контролировать.

«ESMO 2016» является ведущей научной платформой в области онкологии, поэтому неудивительно, что презентация важнейших мировых открытий, которые могут стать прорывом в лечении, происходит именно там. Одним из таких событий, вызвавших огромный ажиотаж среди профессионального сообщества, стала публикация результатов двух клинических исследований — KEYNOTE‑024 и KEYNOTE‑021, посвященных новому подходу в лечении рака легкого и демонстрирующих широкие возможности иммуноонкологии.

О важности полученных результатов для украинских специалистов свидетельствует неутешительная статистика. Так, по данным Бюллетеня Национального канцер-реестра Украины № 17, рак легкого — № 1 по заболеваемости и смертности среди мужского населения Украины. Около 13 тыс. пациентов слышат этот диагноз ежегодно. Поэтому для украинских онкологов полученные в ходе исследований KEYNOTE‑024 и KEYNOTE‑021 данные, демонстрирующие потенциал препарата пембролизумаб (KEYTRUDA®/КИТРУДА) в качестве первой линии терапии при метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), являются исключительно важными.

Исследование KEYNOTE-024

Согласно результатам исследования KEYNOTE‑024 монотерапия пембролизумабом повышает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с химиотерапией у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD‑L1 [1]. В исследование были включены пациенты, опухоли которых экспрессируют высокий уровень PD‑L1 и не имеют мутаций в генах EGFR или ALK. Таким образом, пембролизумаб может стать альтернативой платиносодержащим схемам химиотерапии у пациентов с раком легкого на поздних стадиях и высоким уровнем экспрессии PD-L1. Результаты исследования были представлены на конгрессе «ESMO 2016» и опуб­ликованы в издании «New England Journal of Medicine».

При применении пембролизумаба наблюдается снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 50% и снижение риска смерти на 40% по сравнению с платиносодержащим режимом.

KEYNOTE‑024 является открытым рандомизированным исследованием III фазы, в котором сравнивались эффективность и профиль безопасности пембролизумаба с платиносодержащей схемой химиотерапии в качестве первой линии лечения НМРЛ на поздних стадиях. В исследовании приняли участие 305 пациентов с высоким уровнем экспрессии PD‑L1 (≥50 по TPS (tumor proportion score)), которые ранее не получали лечения по поводу НМРЛ.

Пациенты были рандомизированы на 2 группы: пациенты 1‑й группы (n=154) получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 нед до 35 циклов; участникам 2‑й группы (n=151) назначали, исходя из решения исследователя, 4–6 циклов платиносодержащей химиотерапии (карбоплатин или цис­платин в сочетании с пеметрекседом, карбоплатин или цисплатин в сочетании с гемцитабином либо карбоплатин плюс паклитаксел, поддерживающая терапия пеметрекседом была доступна для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ). Пациенты, получавшие платиносодержащую химиотерапию, у которых отмечено прогрессирование заболевания, могли быть переведены в группу пембролизумаба. Ответ на лечение оценивали каждые 9 нед.

В качестве первичной конечной точки была выбрана выживаемость без прогрессирования заболевания. Как вторичные конечные точки были определены общая выживаемость, частота объективного ответа на лечение и показатели профиля безопасности.

Медиана наблюдения составила 11,2 мес (в диапазоне 6,3–19,7 мес). По истечении данного периода 10% продолжали получать химиотерапию, а 44% были переведены с химиотерапии на пембролизумаб в связи с прогрессированием заболевания.

Согласно полученным результатам применение пембролизумаба позволило статистически достоверно увеличить продолжительность выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с химиотерапией, снижая риск прогрессирования или смерти на 50% (относительный риск (ОР) 0,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37–0,68; р<0,001). При этом медиана выживаемости без прогрессирования заболевания в группе пациентов, которым назначали пембролизумаб, составила 10,3 мес (95% ДИ 6,7–не достигнут) по сравнению с 6 мес в группе пациентов, получавших химиотерапию (95% ДИ 4,2–6,2). Через 6 мес 62,1% пациентов в группе пембролизумаба были живы, и у них не отмечено прогрессирования заболевания (95% ДИ 53,8–69,4) по сравнению с 50,3% больных, получавших химиотерапию (95% ДИ 41,9–58,2). Преимущество пембролизумаба по сравнению с химио­терапией относительно выживаемости без прогрессирования выявлено у пациентов всех исследуемых подгрупп.

Общая выживаемость была статистически достоверно выше в группе пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с группой химиотерапии (ОР 0,60; 95% ДИ 0,41–0,89; р=0,005). Так, применение пембролизумаба позволило сократить риск смерти на 40% по сравнению с химиотерапией (ОР 0,6; 95% ДИ 0,41–0,89; р=0,005). При этом общая выживаемость по истечении 6 мес наблюдения в группе пациентов, получавших пембролизумаб, составила 80,2% (95% ДИ 72,9–85,7) по сравнению с 72,4% (95% ДИ 64,5–78,9) в группе пациентов, которым назначалась химиотерапия. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп.

Частота объективного ответа у пациентов, получавших пембролизумаб, составила 44,8% (95% ДИ 36,8–53) по сравнению с 27,8% в группе химиотерапии (95% ДИ 20,8–35,7). Медиана времени до наступления ответа составила 2,2 мес в обеих группах. Средняя продолжительность ответа не была достигнута в группе пембролизумаба (диапазон от 1,9+ до 14,5+ мес). Средняя продолжительность ответа в группе химиотерапии составила 6,3 мес (диапазон от 2,1+ до 12,6+ мес) (знак плюс в указанных диапазонах означает, что ответ продолжался на момент оценки).

Профиль безопасности пембролизумаба согласуется с таковым в предыдущих исследованиях, когда этот препарат применяли при метастатическом НМРЛ. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были диарея (n=22), усталость (n=16) и лихорадка (n=16). Нежелательные явления 3–5‑й степени, связанные с пембролизумабом, включали диарею (n=6) и пневмонит (n=4). Зафиксирован один случай смерти, связанной с лечением, у пациента, получавшего пембролизумаб (причина неизвестна).

Один из авторов исследования, профессор Мартин Рек (Martin Reck), руководитель отделения торакальной онкологии «Lung Clinic Grosshansdorf» (Германия), отметил: «Результаты исследования KEYNOTE-024 показали, что пембролизумаб обладает потенциалом изменить текущий подход к лечению НМРЛ. Все конечные точки эффективности и переносимости терапии пембролизумабом превзошли результаты группы сравнения, что свидетельствует о том, что он должен стать новым стандартом первой линии лечения пациентов с распространенным НМРЛ и высоким уровнем экспрессии PD-L1. Новый алгоритм лечения должен включать определение уровня экспрессии PD-L1 для выявления пациентов, которые получат преимущество от первой линии терапии с применением пембролизумаба» [2].

Исследование KEYNOTE‑021

В свою очередь, в исследовании KEYNOTE‑021, когорта G, были продемонстрированы преимущества добавления пембролизумаба к стандартной химиотерапии в первой линии терапии НМРЛ независимо от уровня экспрессии PD‑L1 [3]. Так, пембролизумаб в сочетании с химиотерапией повышает эффективность лечения по сравнению с терапией карбоплатином и пеметрекседом. На фоне комбинированного лечения была достигнута частота объективного ответа 55% по сравнению с 29% при применении только стандартной химиотерапии. «Это первое рандомизированное исследование II фазы при плоскоклеточном НМРЛ на поздней стадии у пациентов, ранее не получавших лечения, демонстрирующее преимущества анти-PD-1 моноклонального антитела по сравнению со стандартным режимом лечения», — отметил один из авторов исследования. Результаты этого исследования были представлены на конгрессе «ESMO 2016» и опубликованы в издании «The Lancet Oncology».

Благодаря добавлению пембролизумаба к стандартной химиотерапии на 47% снижался риск прогрессирования заболевания или смерти.

KEYNOTE‑021 — открытое многоцентровое исследование II фазы, в котором приняли участие 123 пациента с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ независимо от статуса экспрессии PD‑L1, у которых не отмечалось наличие мутаций гена EGFR или транслокаций гена ALK.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы: участники 1‑й группы (n=60) получали пембролизумаб 200 мг в сочетании с карбоплатином 5 мг/мл/мин и пеметрекседом 500 мг/м² каждые 3 нед, 2‑й группы (n=63) — только карбоплатин и пеметрексед. Пациенты из группы, получавшей только карбоплатин и пеметрексед, у которых выявлено прогрессирование заболевания, могли быть переведены на монотерапию пембролизумабом.

Частота объективного ответа на лечение была выбрана в качестве первичной конечной точки, ключевой вторичной конечной точкой была определена выживаемость без прогрессирования заболевания. Оба показателя выявляли с использованием критериев RECIST 1.1 путем слепой независимой оценки центрального комитета. Другими конечными точками, которые использовались в ходе исследования, были продолжительность ответа на лечение и общая выживаемость.

Медиана продолжительности наблюдения составила 10,6 мес (0,8–19,3 мес). В группе пациентов, получавших пембролизумаб в сочетании с химиотерапией, на момент анализа 47% продолжали лечение по сравнению с 31% в группе химиотерапии. Среди пациентов, прекративших лечение, в группе химиотерапии 52% (n=32/62) впоследствии получили анти‑PD‑L1‑терапию, из них 32% были переведены на монотерапию пембролизумабом, как предусмотрено протоколом исследования, и 19% получили лечение вне протокола.

В исследовании показано, что добавление пембролизумаба к химиотерапии (карбоплатин и пеметрексед) повышает частоту объективного ответа почти в 2 раза: 55% (n=33/60) при добавлении пембролизумаба к химиотерапии по сравнению с 29% (n=18/63) в группе химиотерапии (95% ДИ 9–42%; р=0,0016). Все ответы были частичными. На момент проведения анализа ответ на лечение сохранялся у 88% (n=29/33) пациентов в группе пембролизумаба и химиотерапии, а также у 78% (n=14/18) пациентов группы химиотерапии. Таким образом, продолжительность ответа хотя бы на протяжении 6 мес отмечалась у 92% (95% ДИ 73–98) пациентов, отвечающих на лечение и получавших пембролизумаб сочетанно с химиотерапией, и у 81% (51–93) таковых, получавших только химиотерапию.

Добавление пембролизумаба к химиотерапии снизило риск прогрессирования заболевания или смерти по сравнению с применением только химиотерапии (ОР 0,53; 95% ДИ 0,31–0,91; р=0,0102). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 13 мес в группе пембролизумаба и химиотерапии по сравнению с 8,9 мес в группе химиотерапии.

Показатели общей выживаемости были сопоставимыми в обеих группах. Так, общая выживаемость через 6 мес составила 92% в обеих группах, а показатели выживаемости через 1 год наблюдения — 75% в группе пациентов, получавших пембролизумаб и химиотерапию, и 72% — в группе химиотерапии.

Наиболее распространенными побочными явлениями, связанными с лечением (развившимися по меньшей мере у 15% пациентов), в группе пембролизумаба и химиотерапии были утомляемость, тошнота, анемия, сыпь, рвота, диарея, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) или аланинаминотрансферазы (АлАТ), запор, снижение аппетита, дисгевзия, уменьшение числа нейтрофилов. Неблагоприятные события 3–4‑й степени включали усталость, тошноту, анемию, сыпь, рвоту, повышение уровня АсАТ и AлАT и снижение уровня нейтрофилов. Наиболее распространенными иммуноопосредованными побочными эффектами у пациентов в этой группе были гипо‑ и гипертиреоз. Кроме того, были отмечены пневмонит, инфузионные реакции и явления тяжелой кожной токсичности. Частота иммуноопосредованных неблагоприятных событий была такой же, как для пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии. Зарегистрирован 1 случай связанной с лечением смерти (от сепсиса) в группе пациентов, получавших пембролизумаб и химиотерапию, и 2 случая (1 — от сепсиса и 1 — от панцитопении) в группе химиотерапии.

Один из авторов исследования, доктор Кори Лангер (Corey Langer), руководитель торакального отделения в Онкологическом центре Абрамсона (Abramson Cancer Center) при Пенсильванском университете (University of Pennsylvania), США, отметил: «KEYNOTE-021 — это первое рандомизированное клиническое исследование II фазы у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ на поздних стадиях, ранее не получавших лечения, призванное оценить преимущества добавления моноклонального антитела, воздействующего на PD-1, к стандартной химио­терапии. Если эти преимущества будут подтверждены в клиническом исследовании III фазы, которое сейчас проводится, то полученные результаты смогут радикально изменить парадигму лечения в НМРЛ на поздних стадиях» [4].

О препарате KEYTRUDA^® (пембролизумаб)*

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором программируемой смерти клеток-1 (Programmed cell death 1, PD-1) и блокирует его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые экспрессируются на опухолевых клетках. Рецептор PD-1 экспрессируется на поверхности Т-клеток. Его связывание с лигандами PD-L1 и PD-L2 ингибирует пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов.

Действие препарата направлено на блокирование сигнального пути, который опухолевые клетки используют для избегания иммунного ответа. В результате действия пембролизумаба Т-клетка может эффективно найти и уничтожить опухолевую клетку. Пембролизумаб включает собственный иммунитет для защиты организма от рака.

Рекомендуемая доза пембролизумаба составляет 2 мг/кг массы тела, вводимых внутривенно инфузионно в течение 30 мин 1 раз в 3 нед. Препарат показан для лечения локально прогрессирующего или метастатического НМРЛ у взрослых, у которых опухоли экспрессируют PD-L1 и которые получили ранее или получают в настоящее время платиносодержащую химиотерапию.

Кроме того, препарат показан для лечения меланомы (нерезектабельной или метастатической) [5].

Также компания «MSD» занимается изучением потенциала иммуноонкологии в рамках одной из наиболее масштабных программ развития онкологической помощи. Программа клинического исследования пембролизумаба включает свыше 350 клинических испытаний при более чем 30 типах опухолей, в том числе более 100 исследований, в которых пембролизумаб сочетается с другими методами противоопухолевого лечения.

Список использованной литературы

1. Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. (2016) Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Posi­tive Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine, published online.

2. ESMO 2016 Press Release: Pembrolizumab New Option for First Line Treatment of Patients with Advanced Lung Cancer and High PD‑L1 Expression. http://www.esmo.org.

3. Langer C.J., Gadgeel S.M., Borghaei H. et al. (2016) Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. The Lancet Oncology, published online.

4. ESMO 2016 Press Release: First‑line Pembrolizumab Plus Chemotherapy Significantly Improves Outcomes in Advanced NSCLC. http://www.esmo.org.

5. Keytruda Label FULL PRESCRIBING INFORMATION, http://www.fda.gov.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code