Вступ

Рак шийки матки (РШМ) посідає одне з провідних місць у структурі онкологічної захворюваності жінок. Висока захворюваність і стабільно високий рівень смертності хворих на РШМ протягом останніх 20 років свідчать, що це захворювання є актуальною медико-соціальною проблемою у багатьох країнах світу, в тому числі в Україні. За даними Національного канцер-реєстру, у 2009 р. в Україні виявлено 5074 первинних хворих на РШМ, рівень захворюваності становив 20,48, а смертності — 9,05 на 100 тис. жіночого населення [1]. Близько 40% хворих на РШМ помирають у найближчі роки після первинного лікування. Основною причиною смерті пацієнтів є розвиток місцевих рецидивів і віддалених метастазів.

У сучасній онкології для прогнозування перебігу захворювання широко використовують визначення рівня пухлиноасоційованих маркерів у сироватці крові онкологічних хворих [2, 3, 4, 5].

Перспективним для діагностики і моніторингу хворих на РШМ є визначення у сироватці крові рівня SCCА (squamous cell carcinoma antigen — антиген плоскоклітинної карциноми), який блокує апоптоз пухлинних клітин і бере участь у процесах пухлинної адгезії [6, 7, 8], а підвищення рівня цього маркера виявляється саме при плоскоклітинному раку різних локалізацій [4, 9]. Оскільки РШМ найчастіше виникає із плоского епітелію, дослідження рівня SCCА у сироватці крові є необхідним для подальшого його вивчення як клінічного маркера прогнозу і моніторингу ефективності лікування.

SCCА — це глікопротеїд з молекулярною масою 48 кДа, який належить до родини інгібіторів протеаз сироватки – «серпінів» [10, 11]. Вперше цей антиген був виділений у 1977 р. H. Kato і T. Torigoe [6, 12] із метастазів плоскоклітинного РШМ у печінку. Подальші дослідження показали, що у здоровому організмі SCCА може бути залучений до регуляції ороговіння нормального багатошарового плоского епітелію, тоді як у пухлинних клітинах основна функція SCCА полягає у блокуванні апоптозу. Таким чином, можна припустити, що високий рівень SCCА буде пов’язаний з проліферацією пухлинних клітин, яка в свою чергу впливатиме на подальшу прогресію пухлинного процесу. З іншого боку, деякими авторами доведена участь SCCА у процесах клітинної адгезії, що дає можливість припустити наявність у цьому антигені властивостей молекул міжклітинної адгезії [12, 13], експресія яких змінюється при метастазуванні.

У дорослих експресія SCCА зберігається в тих органах, в яких є багатошаровий плоский епітелій. За даними літератури, у 95% здорових осіб концентрація цього антигену у сироватці крові не перевищує 1,5 ng/ml. Слід відзначити, що підвищення рівня цього білка у сироватці крові відмічають при деяких неонкологічних захворюваннях шкіри, таких як екзема [14], псоріаз, пемфігоїд, тобто при патології плоского епітелію шкіри, а також при захворюваннях печінки, нирок, у зв’язку з порушеннями метаболізму і виведення SCCА. Деякі автори встановили, що рівень SCCА також часто підвищений у хворих з активним туберкульозом легень [6].

У літературі є значна кількість публікацій, в яких констатується, що концентрація SCCА у сироватці крові підвищується при злоякісних плоскоклітинних новоутвореннях різних локалізацій: голови і шиї, стравоходу, легень, анального каналу, піхви, уретри, статевого члена, сечового міхура [15–21]. Дослідження SCCА вважаються найбільш перспективними в онкологічній клініці при обстеженні хворих на РШМ, який найчастіше виникає з багатошарового плоского епітелію [2, 7]. За даними різних авторів, діагностична чутливість SCCА при плоскоклітинних формах РШМ становить 55–87%, а специфічність — 90–91%.

Мета дослідження

Мета дослідження: вивчити значення пухлинного маркера SCCА у сироватці крові хворих на РШМ для прогнозу розвитку рецидивів захворювання.

Матеріали і методи

Проаналізовані результати клінічного обстеження і зміни концентрації SCCА у сироватці крові 126 хворих І–IV стадії, з яких у 91 хворої був первинний РШМ, у 35 — рецидивний РШМ. Критерієм відбору хворих був плоскоклітинний РШМ, який було верифіковано у всіх пацієнтів при морфологічному дослідженні пухлин шийки матки. Концентрацію SCCА у сироватці крові визначали за допомогою хемілюмінесцентного імуноаналізу на мікрочастинках (ХІАМ), використовуючи біохімічний аналізатор ARCHITECT 2000 фірми «Abbott» (США). Імуноферментні дослідження проводили у медичній лабораторії «Діла». Статистичну обробку одержаних результатів проводили з використанням стандартного пакету програм Statistica 6.0.

Результати

Вік хворих коливався в межах 21– 75 років, середній вік — 44,7+2,2 року, медіана — 46 років. Хворі на первинний РШМ розподілені за стадіями: карцинома (Са) in situ була у 4 (3,2%), РШМ І стадії – у 53 (42,7%), ІІ стадії — 24 (19,4%), ІІІ стадії – 36 (29,1%), IV стадії 7 (5,6%) хворих. Пухлини помірного і низького ступеня диференціювання визначено у 34 (56,0%) і 25 (44%) хворих відповідно.

Аналіз концентрації SCCА у сироватці крові хворих на первинний РШМ

Позитивна реакція на SCCА визначена у 55 (60,4%) хворих на первинний РШМ. Концентрація SCCА в сироватці крові хворих на первинний РШМ варіювала в межах 0,4–22,9 ng/ml, що становить у середньому 3,0+0,4 ng/ml. Найменша різниця у коливаннях концентрації SCCА відмічена у хворих на Ca in situ (0,4–0,8 ng/ml) і ІА стадії (0,6–1,5 ng/ml), що, за даними літератури, було у межах контрольних значень для здорових осіб (до 1,5 ng/ml) [6]. Найменші середні значення (0,6+0,1 і 0,9+0,1ng/ml) виявилися характерними відповідно для хворих на Са in situ і РШМ ІА стадії. У хворих з більшою розповсюдженістю пухлинного процесу середні значення концентрації SCCА підвищувались і становили 5,9+1,4 ng/ml у хворих на РШМ ІІІВ стадії (р<0,05) (табл.1).

Отже, частота виявлення підвищеної концентрації SCCА (>1,5 ng/ml) залежить від стадії РШМ.

Так, у хворих на РШМ 0–IA стадії його виявляли у 7,1%, IВ стадії — у 56,2%, IIA–B — у 61,5%, III стадії — у 77,8% хворих (рис. 1a).

Рис. 1

Рис. 1. Частота виявлення SCCА (%) у сироватці крові хворих на первинний РШМ залежно від стадії пухлинного процесу (а) та метастатичного ураження лімфатичних вузлів (б)

Викликає інтерес розподіл хворих за таким показником, як частка хворих з SCCА-позитивними значеннями (рис. 2). До лікування кількість таких хворих становила загалом 60%, кількість SCCА-негативних — 40%. Частка хворих зі значеннями SCCА вище норми збільшувалась, починаючи з ІВ стадії, при якій вона становила 56,3%. Серед хворих ІІА і ІІВ стадій частка хворих з позитивними значеннями збільшувалась, сягаючи 61,5%. Серед хворих ІІІВ стадії частка хворих з достовірно підвищеними значеннями SCCА була найбільшою і становила 77,8%.

Рис. 2

Рис. 2. Частка (%) SCCА-позитивних випадків серед хворих на первинний РШМ залежно від стадії пухлинного процесу (FIGO)

Слід підкреслити, що рівень SCCА до початку лікування не в усіх хворих відповідав ступеню розповсюдженості пухлинного процесу: навіть у 22,2% хворих на РШМ ІІІ стадії концентрація маркера не перевищувала контрольний рівень. Отримані нами дані збігаються з даними літератури, згідно з якими у 10–20% хворих на РШМ пухлина продукує цей антиген у нормальній кількості [6, 22]. Причини цього феномену залишаються нез’ясованими.

За даними літератури відомо, що SCCA відносять до антигенів диференційованого епітелію. Проаналізовано залежність рівня SCCA у сироватці крові від ступеня диференціювання пухлини. Незалежно від стадії РШМ не встановлено достовірної відмінності у рівнях SCCA у хворих з різним ступенем диференціювання пухлини.

Зіставлення клінічних даних та даних хемілюмінесцентного імуноаналізу виявило залежність концентрації SCCА від метастатичного ураження лімфатичних вузлів. У хворих з метастазами у лімфатичних вузлах середні значення SCCА були у 2,4 раза вищими (5,6+1,4 ng/ml), ніж у хворих за їх відсутності (2,3+0,3 ng/ml) (р<0,05) (рис. 1Б, табл. 2).

Отже, імуноферментне дослідження концентрації SCCА у сироватці крові хворих на первинний РШМ і аналіз одержаних результатів показали достовірні зміни концентрації цього маркера залежно від розповсюдженості пухлинного процесу — його значення достовірно вищі у хворих на РШМ ІІВ–ІІІ стадії порівняно з такими при початкових формах РШМ. Визначено достовірне підвищення концентрації SCCА у хворих на РШМ з метастазами у реґіонарні лімфатичні вузли.

Дослідження концентрації SCCА у сироватці крові хворих на метастатичний РШМ

У групу дослідження включені 35 хворих на РШМ з рецидивами пухлинного процесу. Останні виникли у цих хворих через 11–48 міс (у середньому через 13,5 міс) після проведеного лікування. Хворі на рецидивний РШМ були різного віку. Їх вік коливався в межах 26–75 років, у середньому 43,0+2,2, медіана — 40,5 року.

У 3 (8,5%) хворих був РШМ стадії T1bN0M0, кількість хворих на РШМ ІІ стадії була у 3 рази більшою і становила 9 (25,7%). Майже половину цієї групи хворих (51,4%) становили хворі з III стадією РШМ. Кількість хворих на РШМ IV стадії була меншою — лише 5 (14,2%). Тобто, порівняно з первинним РШМ у хворих з рецидивами переважають більш розповсюджені стадії пухлинного процесу.

При детальному аналізі результатів дослідження встановлено, що лише у 4 (11,4%) із 35 пацієнток концентрація SCCА знаходилась у межах норми, в інших 31 (88,6%) хворих його концентрація перевищувала показники норми, тобто, чутливість цього маркера становила 88,6%.

Хворих на рецидивний РШМ було розподілено на групи залежно від локалізації рецидивів (рис. 3). Були виділені групи хворих з локорегіонарними рецидивами (у межах малого таза) — 20 (57,1%), з віддаленими метастазами — 4(11,4%) і змішаними формами рецидивів — 11(31,4%).

До локорегіонарних рецидивів РШМ відносили:

а) рецидиви в межах шийки матки або на прилеглих до неї ділянках піхви, що з’явилися після лікування променевими методами;

б) рецидиви в куксі піхви після оперативного видалення матки;

в) всі пухлинні інфільтрати, розташовані в тазу;

г) метастази у внутрішні, зовнішні, загальні здухвинні і обтураторні лімфатичні вузли.

Серед віддалених форм рецидиву було виявлено метастази в легені, печінку, головний мозок, лімфатичні вузли середостіння, парааортальні, надключичні тощо. Рецидив розцінювали як змішаний, якщо виявлено поєднання місцевого пухлинного процесу з віддаленими метастазами.

Нами проведений порівняльний аналіз концентрації SCCА у хворих з локорегіонарними (20 хворих) і змішаними (11 хворих) рецидивами (табл. 3). Виявилось, що середня концентрація SCCА у хворих з локорегіонарними рецидивами становила 14,6+0,6 ng/ml, тоді як у хворих зі змішаними рецидивами вона була більшою у 2,1 раза і становила 26,6+8,2 ng/ml (р<0,04). Індивідуальні коливання концентрації SCCА також були більшими у хворих зі змішаними рецидивами і в окремих випадках досягали 70 ng/ml. За наявності місцевого або змішаного рецидиву концентрації SCCА досить високі і нами не виділені діапазони її коливань, які були б характерними для певного типу рецидиву.

Разом з тим нами не виявлено залежності рівня SCCА від локалізації рецидиву. Слід відзначити, що більш високі концентрації маркера (до 26,6 ng/ml) виявляли при змішаних формах рецидиву, тобто, у випадках, коли локальний рецидив поєднувався з віддаленими метастазами РШМ. На підставі цього можна ще раз підкреслити, що концентрація SCCА у сироватці крові хворих на РШМ, перш за все, залежить від обсягу пухлинного ураження, тому за рівнем SCCА не можна визначити локалізацію рецидиву, але, без сумніву, можна припустити великий обсяг пухлини при високих показниках SCCА у сироватці крові.

Загалом, середня концентрація SCCА за наявності рецидивного процесу у 12 разів перевищує таку у здорових людей і у 6 разів у хворих на первинний РШМ як без метастазів (2,3 ng/ml), так і з метастазами у реґіонарні лімфовузли у 2,5 раза (5,6 ng/ml).

Онкогінекологам загальновідомі труднощі клінічної діагностики рецидивів і віддалених метастазів у хворих на РШМ. Одержані нами дані про значне збільшення концентрації SCCА у сироватці крові хворих з рецидивним процесом свідчать, що цей антиген може бути одним із показників наявності рецидиву у хворих на РШМ ІІ–IV стадії.

Ми припускаємо, що зростання концентрації даного маркера починається задовго до клінічного виявлення рецидиву, тому хворим на РШМ було б доцільно проводити моніторинг з визначенням концентрації цього антигену з періодичністю у 2–3 міс протягом 2 років. Але для підтвердження цього положення необхідний тривалий аналіз рівня цього маркера в динаміці спостереження після первинного лікування хворих.

Таким чином, маркер SCCА при РШМ є стадіоспецифічним маркером, діагностична чутливість якого зростає від I до III стадії РШМ з 7,7 до 77,8%. Із збільшенням стадії зростає медіана рівня SCCА, тому високий рівень ПМ у хворих з початковим ступенем інвазії повинен привернути увагу лікаря в плані недооцінки стадії процесу.

Отже, концентрація SCCА у сироватці крові хворих на первинний і рецидивний РШМ є важливим клінічним показником, пов’язаним з розповсюдженістю пухлинного процесу, що може мати значення для уточнення стадії РШМ. Враховуючи зміни концентрації цього маркера при рецидивному РШМ, припускаємо, що зростання його концентрації може відбуватися задовго до клінічного виявлення рецидиву, тому цей антиген можна розцінювати як маркер рецидивного процесу.

Висновки

1. Встановлено підвищення концентрації SCCА в сироватці крові у 60,4% хворих на первинний плоскоклітинний РШМ ІВ–ІІІ стадії. Його діагностична чутливість зростає з 7,8% (I стадія) до 77,8% (III стадія).

2. У хворих на РШМ з метастазами у реґіонарні лімфатичні вузли концентрація SCCА достовірно вища (5,6+1,4 ng/ml), ніж у хворих без метастазів (2,3+0,3 ng/ml), р<0,05.

3. У 88,6% хворих з рецидивами РШМ встановлено підвищення концентрації SCCА у сироватці крові до середнього значення 19,4+3,7 ng/ml (з індивідуальними коливаннями у межах 0,5–70,0 ng/ml), що свідчить про доцільність його використання як маркера розвитку рецидивного процесу плоскоклітинного РШМ.

Література

• 1. Рак в Україні, 2009–2010. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби (2011) Бюл. Націон. канцер-реєстру України, № 12: 57–58.
• 2. Вакуленко Г.О. (2001) Етіопатогенетичний підхід до лікування початкових форм раку шийки матки: автореф. дис. …д-ра мед. наук. Київ, 38 с.
• 3. Гріневич Ю.Я., Югрінова Л.Г. (2004) Пухлинні маркери: вимоги до проведення аналізу, інтерпретація результатів їх визначення в онкологічній клініці. Лабораторна діагностика, 1: 3–9.
• 4. Щербина О.В. (2008) Пухлинні маркери: роль у клінічній практиці. Онкология, 10(2): 269–273.
• 5. Ngan H., Cheung, A. Lauder J. et al. (1998) Prognostic significance of serum tumor markers in carcinoma of the cervix. Tumor. Biol., 19: 439–444.
• 6. Дубовецкая О.Б. (2005) Диагностический алгоритм использования серологического опухолевого маркера SCC у больных раком шейки матки: дис. …канд. мед. наук. Москва, 30 с.
• 7. Сухин В.С. (2009) Опухольассоциированный маркер SCCA в мониторинге лечения при раке шейки матки. Онкология, 11(1): 50–54.
• 8. Davelaar E.M., Lande J., Mensdorff-Pouilly S. et al. (2008) A combination of serum tumor markers identifies high-risk patients with early-stage squamous cervical cancer. Tumor. Biol., 29(1): 9–17.
• 9. Сергеева Н.С., Дубовецкая О.Б., Маршутина Н.В. и др. (2004) Опухолеассоциированные маркеры TPS и SCCA в сыворотке крови больных раком шейки матки. Рос. онкол. журн., 2: 37–39.
• 10. Козаченко В.П. (2005) Клиническая онкогинекология. Москва : Медицина, 373 с.
• 11. Kato H. (1996) Expression and function of SCC antigen. Anticancer Res., 16(48): 2149–2153.
• 12. Suminami Y., Kishi F., Sekiguchi K. et al. (1991) Squamous cell carcinoma antigen is a new member of the serine protease inhibitors. Biochem. Biophys. Res. Commum., 181(1): 51–58.
• 13. Numahara T., Nakashima K., Yamamoto S. et al. (1989) Significance of SCC antigen in psoriasis and generalized eczema. Dermalogica, 178(2): 73–74.
• 14. Fontana X., Lagrange J.L., Francis E. et al. (1991) Evaluation of the «squamous cell carcinoma antigen» as marker of epidermoid cancer of the anal canal. Ann. Gastroenterol. Hepatol., 27(6): 293–296.
• 15. Fontana X., Lagrange J.L., Francis E. et al. (1991) Аssesment of SCC antigen as a marker of epidermoid carcinoma of the anal canal. Dis. Colon. Recrum., 34(2): 126–131.
• 16. Hefler L., Obermair A., Tempfler C. et al. (1999) Serum concentrations of SCC antigen in patients with vulvar intraepithelial neoplasia and vulvar cancer. Int. J. Cancer., 84(3): 299–303.
• 17. Koch T., Eiffert H., Spindler M. (1999) Relevance of the new tumor marker SCC for the diagnosis and follow-up control of sguamous epithelial carcinoma of the head and neck. HNO., 37(11): 454–459.
• 18. Niklinski J., Furman M., Landanski J. et al. (1992) Prognostic value of pretreatment CEA, SCC antgen and CA 19-9 levels in sera of patients with nonsmall cell lung cancer. Eur. J. Cancer Prev., 1(6): 401–406.
• 19. Sanchez-de-Cos-Escuin J., Lopez-Parra S., Desdier-Vicente C. et al. (1996) Diagnostic utility of CEA, NSE and SCC antigen in malignant pleural effusion. An. Med. Interna., 13(8): 369–373.
• 20. Van-der-Sijde R., de-Bruijn H., Kraws M., et al. (1998) Significance of serum SCC antigen as a tumor marker in patients with sguamous cell carcinoma of the vulva. Gynecol. Oncol., 35(2): 227–232.
• 21. Евстигнеева Л.А., Бахидзе Е.В., Семиглазов В.В. (2008) Возрастные уровни и клиническая значимость серологического опухолевого маркера SCC у больных плоскоклеточным раком шейки матки. Сибир. онкол. журн., прилож. № 1: 46–47.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code