Вступ

Друга половина ХХ ст. відзначилася цілим рядом досліджень у галузі медицини. Значних успіхів досягнуто в лікуванні пацієнтів із лімфомою Ходжкіна (ЛХ), завдяки яким хвороба стала висококурабельною. ЛХ становить близько 1% всіх злоякісних новоутворень та майже 30% лімфом у світі.

У країнах Європи та США захворюваність становить 2,8 та 2,2 випадку на 100 тис. населення відповідно [1]. Захворюваність на ЛХ в Росії сягає 2,3 випадку на 100 тис. населення в рік, в Україні — 2,5 випадку на 100 тис. населення [2, 4].

Загальна 5-річна виживаність хворих на ЛХ в країнах Європи становить 96,0%, а летальність до року — до 9,0% [3], проте в Україні 5-річна виживаність не перевищує 71,0%, а летальність до року більш ніж в 1,5 раза вища за світові показники (16,3%).

В Україні зберігається стійка тенденція до зростання захворюваності на злоякісні лімфоми, показник приросту в регіонах України за період 1999–2007 рр. становить 4,2–8,1%.

При цьому значна частка хворих на ЛХ — особи молодого віку. Так, серед захворілих на ЛХ 15% становлять пацієнти вікової групи 18–29 років [4].

На сьогодні планування оптимальної схеми хіміотерапії (ХТ) хворих із вперше виявленою ЛХ необхідно проводити з урахуванням факторів ризику несприятливого перебігу захворювання [5]. Доведено прогностичне значення таких клініко-лабораторних факторів: велика пухлинна маса, прискорена швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), більше 3 зон ураження, наявність В-симптомів, екстранодальне ураження, низькі рівні альбуміну та лімфоцитів, високий рівень лейкоцитів [6, 7]. Визначення прогнозу перебігу захворювання з урахуванням факторів ризику дозволяє більш диференційовано підходити до лікування хворих на ЛХ [7]. Пошук нових прогностичних факторів ризику несприятливого перебігу цього захворювання триває.

Для пацієнтів із ранніми стадіями захворювання групи сприятливого прогнозу стандартом лікування є проведення 4 курсів ABVD з наступним опроміненням у стандартній дозі 30 Гр, що забезпечує більш ніж 90% 5-річної виживаності пацієнтів [8, 9]. У дослідженні німецької групи GHSG (Engert A. et al., HD10 Trial, 2010) показано, що у даної категорії хворих є ефективним навіть менш інтенсивний підхід до лікування, а саме, зменшення обсягу поліхіміотерапії (ПХТ) до 2 курсів ABVD і променевої терапії — до 20 Гр.

Хворі з пізніми стадіями ЛХ (група надвисокого ризику) потребують проведення більш інтенсивного лікування [10, 11]. Перспективним терапевтичним напрямом є інтенсифікація лікування за рахунок ескалації доз препаратів (ВЕАСОРР-ескальований — ВЕАСОРР-esc) або інтервалу їх введення (ВЕАСОРР-14) [12–14].

Підходи до терапії пацієнтів із ЛХ групи проміжного ризику залишаються не­однозначними. До цієї групи належать пацієнти з І–ІІ стадією захворювання з наявністю несприятливих прогностичних факторів. На відміну від хворих сприятливої групи з локальними стадіями, ефективність схеми ABVD у пацієнтів проміжного ризику є нижчою. У близько 5% пацієнтів хвороба прогресує на фоні терапії та у 15% пацієнтів розвивається ранній рецидив, причому у більшості з них є резистентним до терапії другої лінії (терапії порятунку). Ці факти стали основою для застосування більш інтенсивних режимів, таких як BEACOPP-esc, які використовуються в поточних дослідженнях в комбінації з променевою терапією на уражені ділянки. За даними окремих авторів, інтенсифікація терапії у таких хворих дозволяє отримати високу частоту ремісії захворювання, проте може одночасно підвищувати ризик смертності від ускладнень [15].

Таким чином, вплив на результат лікування факторів ризику, вибір оптимальної схеми ХТ, необхідної кількості курсів ХТ, обсягу променевої терапії і дози опромінення у хворих на ЛХ групи проміжного прогнозу є предметом постійних дискусій та підґрунтям для подальших досліджень [16–18]. Наразі активно дискутується питання про значущість токсичних ефектів лікування. Мета терапії при ЛХ на сьогодні — отримання максимального ефекту лікування при мінімумі токсичних проявів і побічних реакцій та збереженні високої якості життя пацієнтів.

Об’єкт і методи дослідження

В основу даного дослідження покладено аналіз безпосередніх та віддалених результатів комбінованого лікування 111 хворих на ЛХ групи проміжного прогнозу (стадії IIА і IIB з наявністю одного і більше факторів несприятливого прогнозу перебігу захворювання) на базі Національного інституту раку (Київ) та Кримської республіканської установи «Онкологічний клінічний диспансер ім. В.М. Єфетова» (Сімферополь) з 2009 до 2014 р. (досліджувана група).

Діагноз верифікований на підставі даних морфологічного, імуногістохімічного досліджень біопсійного матеріалу лімфатичних вузлів або іншого вогнища ураження згідно з Міжнародною клініко-морфологічною класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (2008 р.). Після встановлення діагнозу проводили стадіювання захворювання за системою Ann-Arbor з використанням даних комп’ютерної томографії шиї, органів грудної, черевної порожнин, малого таза. Визначали фактори прогнозу перебігу захворювання. Вивчали показники кісткового мозку, за даними мієлограми та/або трепанобіоптату.

Розподіл хворих досліджуваної групи за протоколом лікування проводили шляхом рандомізації. Пацієнти були розділені на 2 досліджувані групи:

• 1-ша досліджувана група — 55 хворих, які отримали лікування в режимі: 6 курсів ПХТ за схемою ВЕАСОРР-esc з наступною променевою терапією на залучені ділянки в дозі 30–36 Гр;
• 2-га досліджувана група — 56 хворих, які отримали лікування в режимі: 2 курсів ПХТ за схемою ВЕАСОРР-esc + 4 курси ПХТ за схемою ABVD з наступною променевою терапією на залучені ділянки в дозі 30–36 Гр.

До групи контролю увійшли 53 хворих із вперше встановленим діагнозом ЛХ проміжної групи ризику, які одержали лікування в період з 2000 до 2008 р. (специфічна терапія за схемою ABVD з наступною променевою терапією на залучені ділянки в дозі 30–36 Гр).

Оцінку безпосередньої ефективності терапії в досліджуваній групі проводили згідно з критеріями Chesson (1999, 2007). Після закінчення терапії пацієнти перебували під спостереженням, кожні 6 міс проводилася оцінка відповіді на лікування з визначенням наявності ремісії або рецидиву захворювання. У разі прогресування захворювання виділяли ранній (виникнення прогресування до 12 міс) або пізній (прогресування захворювання через 12 міс і більше після завершення лікування) рецидив. Прогресування захворювання на фоні проведеної терапії або в період до 6 міс після її закінчення вважали первинно-резистентною формою хвороби.

Результати дослідження

У 1-й групі спостереження (n=55) було 19 чоловіків (34,50%) та 36 жінок (65,50%). У 2-й групі (n=56) чоловіків — 20 (35,71%), жінок — 36 (64,28%). У контрольній групі (n=53) у розподілі за статевою ознакою відзначалася схожа картина: чоловіків — 20 (37,7%), жінок — 33 (62,3%) (табл. 1). Вік хворих коливався від 18 до 64 років. Середній вік всіх пацієнтів становив близько 30 років, причому більше половини з них були особами молодого віку від 21 до 30 років.

Таблиця 1. Поділ пацієнтів за віком і статевою ознакою

p¹ — порівняння 1-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p² — порівняння 2-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p³ — порівняння 1-ї і 2-ї досліджуваних груп.

Середній вік хворих 1-ї групи становив 29,8±0,76 року, 2-ї групи — 30,5±0,82 року, контрольної групи — 30,4±0,83 року. Групи пацієнтів за віком і статтю були відносно рівнозначними.

У всіх пацієнтів виявлено стандартні фактори несприятливого прогнозу перебігу захворювання (за критеріями GHSG) (табл. 2).

Таблиця 2. Фактори несприятливого прогнозу перебігу захворювання (GHSG)

p¹ — порівняння 1-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p² — порівняння 2-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p³ — порівняння 1-ї та 2-ї досліджуваних груп.

При аналізі клінічних особливостей ЛХ хворих 1-ї досліджуваної групи велику пухлинну масу виявлено у 34 (61,8%) пацієнтів, прискорену ШОЕ — у 20 (40,0%), більше 3 зон ураження — у 26 (47,3%), B-симптоми — у 50 (90,9%), екстранодальне ураження — у 13 (23,6%).

У 2-й досліджуваній групі велику пухлинну масу відзначено у 36 (64,28%) пацієнтів, прискорену ШОЕ — у 17 (30,36%), більше 3 зон ураження — у 20 (35,71%), B-симптоми — у 37 (66,07%), екстранодальне ураження — у 8 (14,28%).

У контрольній групі серед факторів несприятливого прогнозу зафіксовано: велику пухлинну масу у 13 (22,6%) хворих, прискорену ШОЕ — у 18 (33,9%), більше 3 зон ураження — у 7 (13,2%), B-симптоми — у 41 (77,44%), екстранодальне ураження — у 5 (9,4%).

Таким чином, у 1-й та 2-й досліджуваних групах серед факторів несприятливого прогнозу достовірно частіше зареєстровано велику пухлинну масу і ураження пухлиною більше 3 зон.

Слід зазначити, що великою пухлинною масою вважали масивне ураження середостіння з медіастинально-торакальним індексом (МТІ) >0,33 (n=45), а також наявність конгломератів лімфатичних вузлів за ме­жами середостіння загальним розміром >10,0 см (n=37).

У 1-й досліджуваній групі серед пацієнтів із наявністю великої пухлинної маси масивне ураження середостіння відзначали у 21 (61,76%) пацієнта, наявність конгломератів лімфатичних вузлів за межами середостіння — у 15 (44,12%), при цьому у 2 (5,88%) хворих спостерігалося одночасне масивне ураження середостіння і периферичних лімфовузлів.

У 2-й досліджуваній групі масивне ураження середостіння виявлено у 21 (58,33%) пацієнта, наявність конгломератів лімфатичних вузлів за межами середостіння — у 16 (47,22%), одночасне масивне ураження середостіння і периферичних лімфовузлів при цьому відзначено у 2 (5,56%) хворих.

У контрольній групі масивне ураження середостіння виявлено у 6 (46,15%) пацієнтів, наявність конгломератів лімфатичних вузлів за межами середо­стіння — у 7 (53,85%).

Оцінка результатів лікування

Безпосередня загальна ефективність лікування за програмою BEACOPP-esc (1-ша досліджувана група) становила 96,36% (табл. 3). Повної ремісії досягнуто у 88,68% пацієнтів, часткової ремісії — в 11,32% хворих; випадків стабілізації захворювання не відзначено. Зафіксовано 2 випадки невдачі лікування, серед яких: прогресування захворювання — у 1 (1,82%) пацієнта (через 6 міс після закінчення терапії), смерть від ускладнень — в 1 пацієнта (на фоні тривалої фебрильної нейтропенії, що не купірувалася введенням колонієстимулюючих факторів — КСФ, у хворого розвинулася тяжка грибкова пневмонія, рефрактерна до антибактеріальної та протигрибкової терапії).

Таблиця 3. Безпосередня ефективність терапії

p¹ — порівняння 1-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p² — порівняння 2-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p³ — порівняння 1-ї та 2-ї досліджуваних груп.

Безпосередня загальна ефективність лікування хворих 2-ї досліджуваної групи становила 94,64%. Повної ремісії досягнуто у 86,79% хворих, часткової — у 9,43%, стабілізацію захворювання відзначено в 3,77% випадків. Прогресування на фоні терапії виявлено у 2 (5,36%) пацієнтів.

Показник загальної безпосередньої ефективності у пацієнтів контрольної групи був значно нижчим (83,02%) порівняно з досліджуваними групами (р<0,05). Частота повних ремісій — 77,27%, часткових ремісій — 15,91%, стабілізацію захворювання відзначено у 3 (6,82%) пацієнтів. Прогресування ЛХ зафіксовано в 9 (16,98%) випадках.

Оцінка токсичності терапії хворих на ЛХ досліджуваної групи

Лікування пацієнтів супроводжувалося токсичністю різного ступеня у всіх досліджуваних групах. У середньому загальна токсичність спостерігалася при проведенні 529 курсів ХТ (53,76%).

Пацієнти 1-ї досліджуваної групи сумарно отримали 330 курсів ХТ за програмою BEACOPP-esc.

Загальну токсичність терапії в 1-й групі відзначено при проведенні 83,3% курсів ХТ.

Хворим 1-ї досліджуваної групи з 9-го дня курсу ПХТ (9; 10; 11-й день — з метою профілактики та корекції нейтропенії) вводили КСФ. Фебрильну нейтропенію зафіксовано у 7 (13,7%) пацієнтів.

Загальну токсичність терапії в 1-й групі виявлено при проведенні 83,03% курсів ПХТ.

Серед зареєстрованих видів токсичності переважала гематологічна різного ступеня, яка розвинулася при проведенні 222 (67,27%) курсів ХТ. У 8 (15,67%) пацієнтів з огляду на виражену токсичність курс ХТ був змінений, і проводили лікування за програмою ABVD або ВЕАСОРР-базовий.

Анемія III–IV ступеня виникла в 23,94% випадків, нейтропенія III–IV — в 58,31%, тромбоцитопенія III–IV — в 13,36%, фебрильна нейтропенія — в 3,64% випадків (табл. 4). Середнє значення ступеня тяжкості анемії становить 2,19±0,11, нейтропенії — 3,56±0,08, тромбоцитопенії — 1,85±0,09.

Таблиця 4. Гематологічна токсичність терапії

p¹ — порівняння 1-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p² — порівняння 2-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p³ — порівняння 1-ї та 2-ї досліджуваних груп.

Пацієнти 2-ї досліджуваної групи сумарно отримали 336 курсів ХТ за програмою ВЕАСОРР-esc і ABVD.

Хворим 2-ї досліджуваної групи після проведення 1-го та 2-го курсів ПХТ (за програмою BEACOPP-esc) з 9-го дня курсу протягом 3 днів вводили КСФ. Фебрильну нейтропенію відзначено у 4 (8,3%) пацієнтів.

Загальна токсичність терапії в 2-й групі спостерігалася при проведенні 63,09% курсів ПХТ.

Серед зареєстрованих видів токсичності у 2-й групі, так само як і в 1-й групі, переважала гематологічна. При проведенні 169 (50,29%) курсів ХТ розвинулася гематологічна токсичність того чи іншого ступеня.

Анемія III–IV ступеня розвинулася в 3,57% випадків, нейтропенія III–IV — в 24,10%, тромбоцитопенія III–IV ступеня не зафіксована, фебрильна нейтропенія виникла в 6 (1,78%) пацієнтів. Середнє значення ступеня тяжкості анемії становить 1,18±0,1, нейтропенії — 2,68±0,07, тромбоцитопенії — 1,0±0,09.

Пацієнти контрольної групи, яким проводили лікування за програмою ABVD, отримали 318 курсів ПХТ. Небажаних явищ відзначено значно менше, ніж в досліджуваних групах. Загальна токсичність терапії в контрольній групі становить 15,09%.

Гематологічну токсичність спостерігали при проведенні 12,89% курсів ХТ. Анемію III–IV ступеня виявлено в 1,26% випадків, нейтропенію III–IV — в 3,77%, проявів тромбоцитопенії III–IV і фебрильної нейтропенії не зафіксовано.

Негематологічна токсичність найбільш вираженою була в 1-й досліджуваній групі — в 67,88% випадків, у 2-й групі — у 51,48% пацієнтів і в конт­рольній групі — в 11,63% хворих (р<0,01) (табл. 5).

Таблиця 5. Негематологічна токсичність терапії

p¹ — порівняння 1-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p² — порівняння 2-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p³ — порівняння 1-ї та 2-ї досліджуваних груп.

Найбільш частими проявами негематологічної токсичності були нудота і блювання різного ступеня вираженості (табл. 6). При лікуванні за схемою ВЕАСОРР-esc нудоту і блювання зафіксовано у 43,63% хворих, при терапії за програмою 2 цикли ВЕАСОРР-esc + 4 цикли ABVD — у 35,12% пацієнтів. У контрольній групі зазначені небажані явища спостерігали у 12,5% пацієнтів (р<0,01).

Таблиця 6. Негематологічна токсичність терапії

p¹ — порівняння 1-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p² — порівняння 2-ї досліджуваної групи і контрольної групи;

p³ — порівняння 1-ї та 2-ї досліджуваних груп.

Інфекційні ускладнення відзначали у 23,64% хворих 1-ї групи, у 14,28% — 2-ї групи та у 2,52% — контрольної групи (р<0,01).

Стоматит розвинувся після проведення курсу ВЕАСОРР-esc у 32,73% пацієнтів, після застосування терапії за програмою 2 цикли ВЕАСОРР-esc + 4 цикли ABVD — у 12,5% пацієнтів, в контрольній групі — в 3,77% випадків (р<0,01).

Периферичну сенсорну нейропатію в 1-й досліджуваній групі зафіксовано у 7 (12,73%) пацієнтів, у 2-й групі — у 5 (8,93%). У контрольній групі периферична сенсорна нейропатія розвинулася у 3 (5,66%) хворих.

Після проведення курсу ВЕАСОРР-esc у 2 (3,64%) пацієнтів діагностовано токсичний гепатит, у 1 (1,82%) — парез кишечнику, ще в 1 (1,82%) — асептичний некроз головки стегнової кістки.

Висновки

1. Терапія хворих на ЛХ групи проміжного ризику за схемами 6 циклів ВЕАСОРР-esc і 2 цикли BEACOPP-esc + 4 цикли ABVD є ефективним підходом у лікуванні пацієнтів цієї категорії. Безпосередня загальна ефективність лікування пацієнтів із ЛХ групи проміжного ризику за програмою 2 цикли BEACOPP-esc + 4 цикли ABVD становила 94,64%, а при лікуванні за програмою 6 циклів ВЕАСОРР-esc — 96,36%.

2. Ефективність лікування хворих на ЛХ групи проміжного ризику за програмою ABVD сягала 83,02%, що значно нижче, ніж в 1-й і 2-й досліджуваних групах (96,36 і 94,64% відповідно; р<0,05).

3. Рівень токсичності терапії у пацієнтів із ЛХ групи проміжного ризику за програмою 2 цикли BEACOPP-esc + 4 цикли ABVD був нижчим, ніж при лікуванні за програмою 6 циклів ВЕАСОРР1-esc. Загальна токсичність терапії в групі ВЕАСОРР-esc відзначена при проведенні 83,03% курсів, у групі BEACOPP-esc + ABVD — при застосуванні 63,09% курсів ПХТ і в контрольній групі — у 15,09% випадків (р<0,001).

4. Лікування хворих на ЛХ групи проміжного ризику з використанням програми 2 цикли ВЕАСОРР-esc + 4 цикли ABVD за ефективністю зіставне з режимом 6 циклів BEACOPP-esc, але має нижчий профіль токсичності.

Список використаної літератури

1. Diehl V., Josting A. (2004) Years German Hodgkin Study Group. Munih: Medizin & Wissen, 2004.

2. Демина Е.А. (2008) Лимфома Ходжкина: от Томаса Ходжкина до наших дней. Клин. онкогематол., 1(2): 114–118.

3. Diehl V., Franklin J., Pfreundschuh M. et al. (2003) Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced Hodgkin’s. N. Engl. J. Med., 348: 2386–2395.

4. Федоренко З.П., Гайсенко А.В., Гулак Л.О. та ін. (2011) Рак в Україні, 2009–2010. Захворюваність, смертність, показники діяльності онкологічної служби. За ред. І.Б. Щепотіна. Бюл. Нац. канцер-реєстру України, 12: 73–74.

5. Engert A., Diehl V., Franklin J. et al. (2009) Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 Study. J. Clin. Oncol., 27: 4548–4554.

6. Lister T.A., Crowther D. (1990) Staging for Hodgkin’s disease. Semin. Oncol., 17(6): 696–703.

7. Aleman B.M., Raemaekers J.M., Tirelli U. et al. (2003) Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med., 348(24): 2396–2406.

8. Bonadonna G., Zucali R., Monfardini S. et al. (1975) Combination chemotherapy of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine, and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer, 36(1): 252–259.

9. Bonadonna G., Bonfante V., Viviani S. et al. (2004) ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J. Clin. Oncol., 22(14): 2835–2841.

10. Horning S.J. (2007) Risk, cure and complications in advanced Hodgkin disease. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program.: 197–203.

11. Horning S.J., Hoppe R.T., Advani R. et al. (2004) Efficacy and late effects of Stanford V chemotherapy and radiotherapy in untreated Hodgkin’s disease: mature data in early and advanced stage patients.

Blood, 104: 92a (Abstr. 308).

12. Diehl V., Haverkamp H., Mueller R.P. et al. (2008) Eight Cycles of BEACOPP escalated compared with 4 cycles of BEACOPP escalated followed by 4 cycles of BEACOPP baseline with or without radiotherapy in patients in advanced stage Hodgkin lymphoma (HL): final analysis of the randomised HD12 trial of the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood, 112(11): 1558.

13. Sieber M., Bredenfeld H., Josting А. et al. (2003) 14-day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone regimen in advanced stage Hodgkin’s lymphoma: results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J. Clin. Oncol., 21(9): 1734–1739.

14. Engert A., Haverkamp H. et al. (2012) Redused-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trail): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trail. Lancet, 379: 1791–1799.

15. Cheson B.D., Pfistner B., Juweid M.E. et al. (2007) Revised response criteria for malignant lymphoma. J. Clin. Oncol., 25(5): 579–586.

16. Engert A., Franklin J., Eich H.T. et al. (2007) Two cycles of ABVD plus extended field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early-favorable Hodgkin lymphoma: final results of the GHSG HD7 Trial. J. Clin. Oncol., 10: 3495–3502.

17. Engert A., Diehl V., Pluetschow A. et al. (2009) Two cycles of ABVD followed by involved field radiotherapy with 20 Gray (Gy) the new standard of care in the treatment of patients with early-stage Hodgkin lymphoma: final analysis of the randomized German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10. Blood, 114: 22.

18. Diehl V., Franklin J., Pfistner B., Engert A. (2007) German Hodgkin Study Group. Ten-year results of a German Hodgkin Study Group randomized trial of standart and increased dose BEACOPP chemotherapy for advanced Hodgkin lymphoma (HD9). J. Clin. Oncol. (Meeting Abstr.), 25(18): LBA8015.

Адреса:
Титоренко Ірина Борисівна
03022, Київ, вул. Ломоносова, 33/43
Національний інститут раку
E-mail: ira-tit@yandex.ru

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code