Вступ

Щорічно у світі виявляють близько 500 тис. нових випадків раку шийки матки (РШМ), і майже 250 тис. жінок помирають від цього захворювання. РШМ залишається найбільш частою злоякісною пухлиною жіночих статевих органів і становить 6% усіх злоякісних утворень у жінок. Гістологічно найчастіше діагностують плоскоклітинний рак (близько 90%) й аденокарциному (близько 10%). Дуже рідко виявляють аденоепідермоїдний і дрібноклітинний рак [1, 4, 5]. У всіх країнах світу РШМ є основною медичною, психологічною та соціальною проблемою жінок [6].

Рання діагностика інвазивного РШМ забезпечує найкращі віддалені результати, тому питання терапії цієї групи пацієнтів опрацьовані у більшості країн світу і не викликають дискусій [1]. У складному становищі клініцисти опиняються, коли обирають метод лікування хворих на місцево-поширений РШМ. Оскільки основними підходами є хірургічний і променевий, роль хіміотерапії при цій локалізації вивчена менше. Метод лікування при РШМ визначають індивідуально залежно від повного клініко-інструментального обстеження, поширеності процесу й тяжкості супутньої соматичної патології. Застосування хірургічного втручання в комбінації з променевою та хіміотерапією сприяє поліпшенню загальної й безрецидивної виживаності. Призначення хіміотерапії на основі препаратів платини знижує ризик рецидивів до 30% [8, 9].

Актуальність

Хіміо- та променеву терапію застосовують у лікуванні хворих як послідовно, так і одночасно. На етапність використання хіміо- й променевого компонентів нині немає єдиного ­погляду. Застосування на першому етапі променевої терапії вважають недоцільним у зв’язку з вираженими фіброзними змінами, склерозуванням судин і, відповідно, утрудненим надходженням лікарських препаратів у зону опромінення. Одним із нових напрямів у хіміотерапії РШМ є проведення її у неоад’ювантному режимі (до операції та променевої терапії). Теоретичними передумовами цього є краща доставка ліків до пухлини судинами, неушкодженими внаслідок променевої терапії й операції; можливість зменшення пухлини з метою більшої ефективності подальших методів лікування; імовірність патоморфологічної оцінки ефекту й ерадикація мікрометастазів [2, 8].

Якщо при наявності РШМ ІІА стадії одним із традиційних варіантів лікування є неоад’ювантна хіміотерапія (НАХТ) з подальшою радикальною операцією, то ефективність НАХТ РШМ ІІВ стадії й дотепер вивчається — у провідних спеціалістів різних країн світу немає єдиної думки щодо вирішення цієї проблеми [5]. Сумісна променева й хіміопроменева терапія дозволяють досягти виживаності хворих на РШМ ІІВ стадії за FIGO у межах 50–60% [11].

Використання НАХТ з подальшою променевою терапією, за даними літератури, не покращує безпосередні й віддалені результати лікування порівняно лише з променевою терапією [10]. Так, 5-річна виживаність хворих, що одержали хіміопроменеве лікування в зазначеній послідовності, варіювала від 23 до 72%, тоді як у пацієнтів, яким проводили тільки променеву терапію, цей показник коливався від 39 до 83%. Такі результати пояснюються появою клітинних клонів, резистентних як до хіміо-, так і до променевої терапії [5, 7]. Деякі автори [10] вважають, що НАХТ дає гарний ефект за умови виконання у подальшому радикальної операції, оскільки зменшує розміри первинної пухлини та сприяє зменшенню віддалених метастазів. Дуже важливим моментом, на який необхідно завжди звертати увагу, є те, що радикальну операцію за наявності РШМ обов’язково повинен виконувати досвідчений онкогінеколог у спеціалізованому стаціонарі.

Одним із показань для проведення НАХТ РШМ є наявність лімфогенних метастазів. За даними різних авторів, частота лімфогенних метастазів при РШМ IB стадії становить 15–18%, II стадії — 25–30%, III стадії — 50–60%. Слід зазначити, що для РШМ є характерним тривале місцеве або місцево-регіонарне поширення [5]. Частоту метастазів РШМ у тазових і поперекових лімфовузлах залежно від стадії представлено в табл. 1.

Таблиця 1. Частота метастазів у лімфовузлах залежно від стадії РШМ

Разом із тим, за даними низки літературних джерел [9–11], одночасне використання хіміо- та променевої терапії у хворих на місцево-поширений РШМ веде до зниження частоти розвитку віддалених метастазів та місцевих рецидивів, ризику смерті, а також до підвищення 5-річної виживаності. Так, 5-річна безрецидивна виживаність у групі променевої й хіміопроменевої терапії становила 40 і 67% відповідно, 5-річна загальна виживаність — 58 і 73%, а частота виникнення віддалених метастазів — 33 і 13% відповідно. Крім того, у хворих, що одержали хіміопроменеву терапію, ризик смерті знизився на 36% [10, 11].

Методика застосування протипухлинних препаратів має величезне значення для досягнення максимальних результатів лікування. Вона залежить від особливостей злоякісного новоутворення та від застосовуваних препаратів і має визначатися індивідуально для кожної хворої. Хоча деякі основні принципи дозволяють клініцистові вибрати клас препаратів, окремий препарат або комбінацію препаратів, рішення про їх використання слід приймати з обережністю [8]. Індивідуалізований підхід до хіміотерапії РШМ залежить від факторів, наведених у табл. 2.

Таблиця 2. Основні фактори, що визначають показання до хіміотерапії

Таким чином, відбір пацієнток у групу НАХТ РШМ має ґрунтуватися на індивідуальних особливостях кожної хворої. Крім того, слід аналізувати анамнез життя і захворювання. Так, наприклад, супутні захворювання печінки й нирок можуть уповільнювати інактивацію й виведення хіміопрепарату, що сприяє його кумуляції в організмі, а отже, впливає на його протипухлинну активність і токсичність. Токсичність препаратів може бути більш вираженою у хворих літнього віку та в осіб, які погано харчуються.

За минулі десятиліття при плоскоклітинному РШМ оцінили дію більше 50 хіміопрепаратів. Близько 20 продемонстрували активність у межах 15% і вище, але широке практичне застосування одержали тільки деякі з них. Ефективність окремих протипухлинних препаратів при лікуванні РШМ становить 10–40%. Комбінована хіміо­терапія на основі цисплатину й нових протипухлинних лікарських засобів підвищує ефективність медикаментозного лікування до 40–60% [8, 9]. У табл. 3 представлено ефективність деяких найбільш часто застосовуваних при РШМ препаратів та їхніх комбінацій.

Нині монохіміотерапію при лікуванні РШМ практично не використовують. Зазвичай застосовують різні лікарські комбінації, що включають цисплатин як найбільш активний агент. Комбінована хіміотерапія, результатом якої є більший відсоток безпосередніх ефектів, переважно не поліпшує безрецидивну й загальну виживаність хворих на поширений РШМ [10]. У неоад’ювантному режимі, за даними літератури, найчастіше застосовують схему цисплатин + гемцитабін [11, 12]: частота об’єктивних ефектів (повна ремісія, часткова ремісія, стабілізація процесу) становить 69% (табл. 3). Гемцитабін має синергізм з опроміненням та цисплатином, що продемонстровано в доклінічних та клінічних дослідженнях. Призначення хіміотерапії на основі препаратів платини знижує ризик рецидивів до 30%, у зв’язку з чим ми обрали за стандарт для нашого дослідження схему НАХТ цисплатин + гемцитабін.

Таблиця 3. Ефективність протипухлинних препаратів при лікуванні РШМ

Мета дослідження — вивчити значення НАХТ при лікуванні РШМ IIB стадії та імовірність виконання радикального хірургічного втручання другим етапом.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження засноване на даних про лікування 37 хворих на РШМ ІІВ стадії за FIGO. Усі включені в дослідження пацієнтки перебували під спостереженням і на лікуванні в хірургічному відділенні Університетської клініки Одеського національного медичного університету в період з 2012 по 2014 р. Середній вік хворих становив 45,33±1,57 року (32–61 рік). Діагноз РШМ був верифікований гістологічно на підставі проведеної біопсії первинної пухлини. У 26 (70,3%) пацієнток із РШМ виявлено плоскоклітинний рак, у 6 (16,2%) — аденокарциному, у 5 (13,5%) — низькодиференційований рак. До початку спеціального лікування пацієнтки були обстежені у повному обсязі з урахуванням існуючих стандартів обстеження й лікування онкологічних хворих (фізикальне дослідження, ректовагінальний огляд, обов’язкове цитологічне дослідження, комп’ютерна томографія органів малого таза й заочеревинного простору, визначення за наявності плоскоклітинного раку рівня маркера SCC (squamous cell carcinoma), рентгенографія органів грудної клітки, цистоскопія, ректороманоскопія).

На першому етапі всі хворі одержували 3 курси НАХТ за схемою GemP (цисплатин 75 мг/м у 1-й день і гемцитабін 1000 мг/м у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу). Оцінку ефекту лікування проводили після 3-го курсу хіміотерапії в обсязі: фізикальне дослідження, ректовагінальний огляд, обов’язкове цитологічне дослідження, комп’ютерна томографія органів малого таза й заочеревинного простору, а також визначення рівня маркера SCC.

На підставі проведеного клініко-інструментального обстеження й ефекту від НАХТ визначали подальшу тактику спеціального лікування, відповідно до якої хворих розподілили на 2 групи. Перша група (n=25) — пацієнтки із РШМ IIB стадії, у яких зареєстровано об’єктивну відповідь на системну НАХТ першої лінії та яким призначено радикальне хірургічне лікування. Друга група (n=12) — хворі на РШМ ІІВ стадії, у яких не відзначено об’єктивної відповіді або виявлено прогресування захворювання внаслідок хіміотерапії першої лінії. Методом вибору спеціального лікування першої групи пацієнток на другому етапі було радикальне хірургічне втручання в обсязі пангістеректомії III типу.

З урахуванням запропонованої у 1974 р. M. Piver існуючої класифікації хірургічних втручань, виконуваних при інвазивному РШМ, пангістеректомія III типу полягає у розширеній екстирпації матки (передбачає видалення більшої частини кардинальних, крижово-маткових зв’язок, верхньої третини піхви й лімфоузлів таза). За наявності факторів негативного прогнозу, а саме метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах, інфільтрації парамеріїв, пацієнткам із РШМ ІІВ стадії також призначають у післяопераційний період променеву терапію [3, 7]. У нашому дослідженні 44% пацієнток першої групи (n=11) також проведено післяопераційну променеву терапію, що суттєво не позначилося на загальній виживаності. При відсутності ефекту від хіміотерапії або прогресуванні захворювання на фоні неоад’ювантного лікування методом вибору подальшого спеціального лікування пацієнток була сумісна променева терапія за радикальною програмою. Таких хворих включили у другу групу.

За даними Щорічного звіту про результати лікування злоякісних пухлин жіночих статевих органів FIGO [8] встановлено, що виживаність хворих на РШМ залежить не тільки від стадії захворювання, а й від послідовності застосування різних методів спеціального лікування (табл. 4).

Таблиця 4. Результати застосування спеціального лікування РШМ

ПТ — променева терапія; ХТ — хіміотерапія; ХПТ — хіміо- та променева терапія; О — операція

Результати

Об’єктивний ефект у вигляді повної та часткової регресії, тобто достатньої регресії первинної пухлини після 3 курсів неоад’ювантної поліхіміотерапії за схемою гемцитабін + цисплатин, досягнуто у 25 хворих. Повну регресію пухлини відзначено у 5 (13,5%) хворих, часткову — за даними обстеження, у 20 (54,0%) жінок. Стабілізацію процесу констатовано у 11 (29,7%) хворих, а прогресування захворювання — в 1 (2,7%)випадку. Дані клінічної оцінки ефективності корелювали з результатами цитологічних досліджень: I ступінь регресії виявлено у 3 (8,1%) пацієнток, II — у 6 (16,2%), III — у 12 (32,4%), IV — у 4 (10,8%) випадках. Вимірюваний об’єм пухлини шийки матки регресував статистично значуще після завершення НАХТ: від 82,36 до 6,98 см (р=0,018). Хірургічна активність після НАХТ становила 67,5%. Виживаність хворих, які одержали хірургічне лікування, виявилася вищою за таку в неоперованих пацієнток: 82,0±3,6 та 71,0±2,7% відповідно. Загальна 5-річна виживаність хворих становила 75,0±13,0%.

Щодо безпеки, то її оцінку проводили в усіх 37 пацієнток після 3-го курсу НАХТ до моменту розподілу їх на групи. За період спостереження ми зареєстрували випадки як гематологічної, так і негематологічної токсичності (78,4 та 59,5% відповідно). Основними проявами гематологічної токсичності на фоні НАХТ за схемою гемцитабін + цисплатин були: нейтропенія I (21,6%) і II (5,4%) ступеня, анемія I (27%) і II (5,4%) ступеня, тромбоцитопенія I ступеня (18,9%). Негематологічна токсичність проявлялася переважно диспептичним синдромом. У всіх 37 пацієнток на фоні проведення курсів поліхіміотерапії була зареєстрована нудота помірного ступеня вираженості. У 32 (86,5%) хворих були епізоди відстроченого блювання до 3 разів на добу, пов’язані у першу чергу з високою еметогенною активністю цисплатину. Нейротоксичність I ступеня у вигляді оніміння кінчиків пальців ніг і явищ парестезії (відчуття повзання мурашок) зареєстрована у 5 (13,5%) пацієнток, що пояснюється насамперед нейротоксичним ефектом цисплатину, який проявляється порушенням проведення нервового імпульсу. Кардіотоксичність не зареєстрована у жодної пацієнтки, включеної в дослідження. Результати проведеної нами оцінки токсичності НАХТ за схемою гемцитабін + цисплатин наведено в табл. 5.

Таблиця 5. Оцінка токсичності НАХТ за схемою гемцитабін + цисплатин

На фоні проведення курсів НАХТ, на жаль, не зафіксовано жодного випадку проведення спеціального лікування «без ускладнень». Це зумовлено, з одного боку, застосуванням цисплатину як основного протипухлинного препарату, який має досить високу ефективність, але разом з тим і широкий спектр токсичних проявів. З іншого боку, РШМ часто від самого початку супроводжується ураженням нирок того чи іншого ступеня вираженості, що накладає відбиток на якість життя хворої та погіршує переносимість протипухлинної терапії. Так, наприклад, у 6 (16%) пацієнток були прояви нефротоксичності I ступеня.

Висновки

1. НАХТ хворих на РШМ ІІВ стадії демонструє досить високу ефективність з високою частотою повної та часткової регресії, дозволяє провести радикальне хірургічне лікування у більшості хворих (67,5%).

2. Підхід до відбору пацієнтів для призначення НАХТ РШМ ІІВ стадії має бути індивідуалізованим і ґрунтуватися на персональних особливостях як самої хворої (вік, загальний стан та наявність супутньої патології), так і пухлинного процесу (наявність метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах, поширеність пухлинного процесу, гістологічний тип пухлини).

3. Вважаємо за доцільне подальше використання в неоад’ювантному режимі хіміотерапії хворих на РШМ ІІВ стадії за схемою гемцитабін + цисплатин. Така схема лікування знижує ризик рецидивів до 30%, а також гарно переноситься хворими (гематологічну і негематологічну токсичність відзначено у 78,4 та 59,5% пацієнток відповідно).

4. НАХТ хворих на РШМ ІІВ стадії має безумовні переваги перед променевою терапією тільки за умови виконання у подальшому радикального хірургічного втручання, оскільки зменшує розміри первинної пухлини і сприяє зменшенню віддалених метастазів. Виживаність пацієнток, яким на другому етапі лікування проведено радикальну операцію, на 11% вища, ніж хворих, яким була призначена поєднана променева терапія.

Список використаної літератури

1. Антипова С.В., Аболмасов Е.И., Чибисов Л.П., Осадчий В.В. (2004) Скрининговые исследования рака шейки матки. Экспериментальная программа, Материалы III Съезда онкологов и радиологов стран СНГ, 213 с.

2. Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешникова О.И. и др. (2007) Хирургический этап как один из основных компонентов в комплексном лечении рака шейки матки ІІВ–ІІІВ стадии, Рос. онкол. журн., 21–25.

3. Бохман Я.В. (2002) Руководство по онкогинекологии. Фолиант, СПб, 542 с.

4. Заридзе Д.Г. (2004) Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака. Материалы ІІІ Съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Минск: 31–36.

5. Лекции по онкогинекологии. Учеб. для студентов (2009) Под общ. ред.: акад. РАН и РАМН М.И. Давыдова, проф. В.В. Кузнецова; под ред.: В.М. Нечушкиной. МЕДпресс-информ, Москва, 432 с.

6. Напалков Н.П. (2004) Демографический процесс и злокачественные новообразования. Материалы III съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Минск: 15–31.

7. Чарквиани Л.И., Чарквиани Т.Л. (2004) Об оптимизации комбинированного лечения рака шейки матки на опыте 2000 операций Вертгейма. Материалы III Съезда онкологов и радиологов стран СНГ, Минск: 91–94.

8. Клиническая онкогинекология: Руководство для врачей (2005) Под ред.: В.П. Козаченко, Медицина, Москва, 376 с.

9. Benedetti-Panici P., Greggi S., Colombo A. et al. (2002) Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in locally advanced squamous cell cervical cancer: result from the Italian Multicenter randomized study. J. Clin. Оncol., 20(1): 179–188.

10. Benedetti-Panici P.L., Zullo M.A., Muzii L. et al. (2003) The role of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in the treatment of locally advanced cervical cancer. Eur. J. Gynecol. Оncol., 24(6): 467–470.

11. Kornovski Y., Gorchev G. (2006) Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery and radiothe­rapy vs. pelvic irradiation in patients with cervical cancer FIGO stage IIB–IVA. J. BUON., 11(3): 291–297.

12. Candelaria M., Chanona-Vilchis J., Cetina L.et al. (2006) Prognostic significance of pathological response after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiation for locally advanced cervical carcinoma. International Seminars in Surgical Oncology, 3: 3.

Адреса:
Лук’янчук Олег Валерійович
65000, Одеса, Валіховський пров., 2
Одеський національний медичний університет
E-mail: ol-ka-80@mail.ru

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code