Дерматофібросаркома вибухаюча (ДФСВ) — рідкісна пухлина, яка характеризується локально-агресивним ростом, високою частотою рецидивування і водночас низьким ризиком метастазування. У 1890 р. S. Sherwell та R.W. Taylor незалежно один від одного описали цю нозологічну форму як прогресуючу та схильну до рецидивування після хірургічного видалення пухлини [31, 35]. Термін «дерматофібросаркома вибухаюча», який відображає схильність пухлини до формування виступаючих над рівнем шкіри вузлів, запропоновано в 1925 р. E. Hoffman [13].

Масова частка ДФСВ становить 0,01% серед усіх злоякісних пухлин і 1% — серед сарком м’яких тканин [5, 10]. Захворювання може розвинутися в будь-якому віці, але найчастіше діагностується в осіб у віці 20–50 років. За даними літератури, від 6 до 20% пацієнтів з ДФСВ становлять діти. На думку деяких фахівців, велика частка ДФСВ виникає ще в дитячому віці, але діагностується в дорослому через асимптоматичність і повільне прогресування.

Хоча розвиток ДФСВ характерний для усіх рас, захворюваність серед населення негроїдної раси в 2 рази вища, ніж інших популяцій, що підтверджено нещодавно проведеним аналізом 2885 випадків [6].

Аналіз розподілу за статтю показав однакову частоту ураження серед чоловіків і жінок.

ДФСВ локалізується переважно на тулубі, особливо в ділянці грудної стінки та плечового пояса (40–50%). Рідше пухлина розвивається на проксимальних ділянках кінцівок (30–40%), при цьому частіше уражаються верхні, а у 10–15% випадків локалізується на голові (волосиста частина, щоки) та шиї (надключична ділянка) [10, 30].

Можливою причиною виникнення ДФСВ є різноманітні травми шкіри, зокрема хімічні, термічні опіки, опіки після променевої терапії [21, 27]. На підтримку цієї теорії свідчить виникнення первинної пухлини в післяопераційних рубцях і рубцях після вакцинації [20, 21]. Наявність травми в анамнезі реєструють у 10–20% випадків.

На генетичному рівні причиною появи ДФСВ є взаємна транслокація ­­t(17;22)(q22;q13) [25, 26]. Такі хромосомні перебудови призводять до злиття гена тромбоцитарного фактора росту В (ТФРВ) в хромосомі 22q13.1 і гена альфа-ланцюга типу 1 колагену в 17q21 [33]. Основним наслідком транслокації t(17;22)(q22;q13) є надмірне продукування пухлинними клітинами ТФРВ, що призводить до активації рецепторів ТФРВ, які водночас є ІІІ типом рецепторів тирозинкінази. Виявлення цих ауто- і паракринних механізмів активації призвело до появи припущення, що інгібітори тирозинкінази, зокрема іматиніб, можна застосовувати в якості неоад’ювантної терапії для лікування пацієнтів з ДФСВ з метою зменшення розмірів пухлини при місцево-поширеному раку або за наявності метастазів.

Основною ознакою ДФСВ є місцево-деструктивний ріст і висока частота рецидивування після хірургічного лікування.

Перебіг захворювання розподіляють на дві фази. Перша фаза (бляшкова) проявляється плоским безболісним вогнищем ураження коричневого чи фіолетового кольору, твердої консистенції, що інфільтрує шкіру, але не вражає прилеглі структури; характеризується розширенням бляшки по периферії та може тривати протягом років або навіть десятиріч.

Для другої фази (пухлинної) притаманне формування на поверхні бляшки множинних безболісних вузлів із напруженим потоншеним шкірним покривом синюшного або коричнево-червоного відтінку. Розміри вузлів можуть варіювати від 2 до 5 см, а в випадках занедбаності процесу можуть сягати 20 см і мати множинні сателіти. Із прогресуванням захворювання можуть з’являтися виразкування, геморагії, болісність пухлинних вузлів. Зазвичай ДФСВ локалізується в межах шкіри та не вражає глибшерозташовані тканини, але часто рецидивуючі чи неліковані пухлини можуть розповсюджуватися на фасцію, м’язи та навіть кістки.

Найчастіше діагностичної помилки припускаються при першій стадії захворювання. Диференційну діагностику проводять з келоїдним рубцем, вузловою меланомою, епідермальною кістою, дерматофібромою, нейрофібромою та склеродермією.

При підозрі на ДФСВ проводять інцизійну або трепан-біопсію. Діагноз має бути підтверджений гістологічним і/або імуногістохімічним (ІГХ) дослідженням. Перед оперативним втручанням виконують магнітно-резонансну томографію для оцінки глибини проникнення пухлини в прилеглі тканини. Комп’ютерну томографію використовують лише при пі­дозрі на ураження кісткової системи.

При гістологічному дослідженні видно, що ДФСВ складається з компактно розміщених веретеноподібних клітин із витягнутими ядрами та малою кількістю цитоплазми, яка інфільтрує дерму і розповсюджується в підшкірну клітковину. Між клітинами розміщені сполучнотканинні волокна, головним чином преколагенові та ретикулінові. Зрілі колагенові волокна трапляються по периферії пухлини, де розміщені також фокуси фіброзування. Фібробласти і волокна утворюють структури у вигляді завихрень, пучків, які розходяться у різних напрямках, іноді у вигляді кілець. Подібне розташування надає гістологічному препарату схожість з муаром. Ступінь диференціювання пухлинних клітин у різних ділянках пухлини неод­наковий. Однак клітини з великими атиповими ядрами та патологічними мітозами трапляються рідко. Гігантських клітин мало або вони відсутні. У стромі пухлини місцями визначаються ділянки ослизнення. Пухлина зазвичай займає всю дерму і проникає в підшкірно-жирову клітковину. Типовою діагностичною ознакою ДФСВ є виникнення поряд із великим вузлом дрібніших сателітів. Епідерміс атрофічний, іноді з явищами інвазії клітинами пухлини і деструкції [2].

Виділяють декілька гістологічних підвидів ДФСВ: пігментна (пухлина Беднара) [4, 8], гігантоклітинна фібробластома [32], атрофічна [18], склерозуюча [7, 12, 29], гранульована, фібросаркоматозна, міксоїдна та міоїдна. Усі вищеперелічені підвиди ДФСВ мають певні відмінності в мікроскопічній будові (табл. 1).
Таблиця 1. Гістологічні підтипи ДФСВ

Головним ІГХ маркером для ДФСВ є СD34, який експресується в 80–100% випадків. Водночас при 10–20% ДФСВ даний маркер негативний — зазвичай при фібросаркоматозній формі пухлини, яка є найагресивнішою. Слід зазначити, що експресія СD34 може відбуватися і при інших формах сарком, зокрема при міофібросаркомах, епітеліоїдних саркомах, ангіосаркомах і навіть при деяких доброякісних фіброгістіоцитарних ураженнях (фібромах, фіброміксомах, дерматофібромах) [9, 34]. Для диференціальної діагностики між ДФСВ і фіброзними гістіоцитомами використовують маркер XIIIa, який у 85–90% випадків є негативним для ДФСВ [16].

Протягом останніх років проводилися дослідження з приводу специфічних ІГХ маркерів: CD163, стромелізин ІІІ [3, 14], нестин [23], але на сьогодні їх не використовують у рутинній практиці.

Несприятливими прогностичними факторами для ДФСВ є похилий вік пацієнта, розмір пухлини >5 см, локалізація в ділянці голови та шиї, високий мітотичний індекс, мутація р53 і підвищена клітинність у гістопрепараті.

Основним методом лікування пацієнтів із ДФСВ є хірургічний. Досі питання мінімальних меж відступу від краю пухлини для досягнення локального контролю залишається нез’ясованим. Високий рівень рецидивування ДФСВ після хірургічного видалення може бути пояснений ексцентричним ростом пухлини, при якому окремі клітини проникають у підшкірну клітковину. Формування щупальцеподібних скупчень клітин призводить до появи пухлинних вузлів на відстані від первинного вогнища. Ці скупчення до певного часу не проявляються клінічно, тому їх можна не помітити, якщо не визначати чистоту країв резекції.

За даними літератури, частота рецидивування ДФСВ при економному висіченні (відступ від краю пухлини <1 см) становить від 20 до 60% [15, 24]. Після широкого висічення (2–3 см) локальні рецидиви виникають значно рідше — від 0 до 30% [15, 24], а при відступі 5 см частота виникнення рецидивів становить менше 5% [1, 15] (табл. 2). Таким чином, збільшення відступу від краю пухлини достовірно знижує частоту місцевих рецидивів.
Таблиця 2. Частота розвитку локального рецидиву залежно від виду оперативного втручання

ДФСВ метастазують лише в 2–5% випадків, переважно в легені, тому всім пацієнтам необхідно виконувати рентгенографію органів грудної порожнини, а при підозрі на метастатичне ураження — комп’ютерну томографію.

Забезпечення великого відступу від краю пухлини не завжди можливе, особливо при локалізації пухлини в ділянці обличчя та шиї, а також у дітей. Розширення меж хірургічного втручання призводить до необхідності проведення більш складних пластичних операцій, що підвищує рівень післяопераційних ускладнень і може спричинити серйозний косметичний дефект.

Нині золотим стандартом хірургічного лікування при ДФСВ є мікроскопічно контрольована операція за Mohs, після виконання якої рецидиви виникають менше ніж в 1% (0–8,3%) [17]. Мікроскопічно контрольована операція за Mohs дозволяє визначити щупальцеподібні скупчення клітин ДФСВ та провести видалення резидуальної пухлини.

Така операція складається із декількох етапів. Спочатку виконують видалення ДФСВ із відступом від видимої межі пухлини від 0,5 до 1 см, при цьому скальпель тримають під кутом 450. Шкірний дефект тимчасово закривають пов’язкою до того, як буде проведено повне видалення пухлини. Видалену тканину та краї рани маркірують, а потім фотографують. Видалений препарат розділяється на окремі секції з точним позначенням їх анатомічної орієнтації; після цього секції фіксують у формаліні та заливають парафіном. Для дослідження ДФСВ не використовуються заморожені зрізи, тому що це ускладнює визначення інвазії в підшкірну клітковину. На відміну від широкого висічення, при якому роблять вертикальні зрізи парафінових блоків, при операції за Mohs використовують горизонтальні послідовні зрізи. Зрізи фарбують гематоксиліном та еозином (H&E); діагноз підтверджують ІГХ дослідженням CD34. У хворих з позитивними краями резекції проводять реексцизію резидуальної пухлини з відступом 0,5 см. Процес реексцизії повторюють до досягнення мікроскопічної відсутності пухлини. Після досягнення негативних країв резекції (R0) проводять реконструкцію тканин. Шкірна пластика при закритті раневого дефекту може бути виконана за допомогою місцевих тканин, вільним шкірним клаптем або комбінацією даних методик.

У випадках, коли хірургічне видалення пухлини неможливе (при місцево-поширеній і метастатичній формах ДФСВ), альтернативою хірургії стають таргетна терапія і променевий метод лікування.

В якості таргетної терапії використовують інгібітор тирозинкінази іматиніб, який вперше був застосований у паліативнії терапії 4 хворих з метастатичною ДФСВ. У 2 випадках ефект був тимчасовим: зменшилися розміри та кількість легеневих метастазів, але вони повністю не зникли. В інших 2 пацієнтів досягнуто повної регресії пухлини. Ці обнадійливі результати посприяли проведенню нових досліджень, як наслідок, сьогодні іматиніб включено до стандартів лікування пацієнтів з місцево-поширеною та метастатичною формами ДФСВ у більшості країн Європи та Сполучених Штатах (табл. 3) [19]. Слід зазначити, що за відсутності транслокації t(17;22)(q22;q13) терапія інгібітором тирозинкінази буде неефективною, тому бажано виконувати молекулярний аналіз пухлини методом полімеразної ланцюгової реакції чи флуоресцентної гібридизації in situ до початку призначення іматинібу.

Таблиця 3. Ефективність застосування іматинібу в лікуванні хворих на ДФСВ

*CR — complete response (повна регресія), PR — partial response (часткова регресія), SD — stable disease (стабілізація захворювання), PD — progressive disease (прогресування захворювання)

При гістологічному дослідженні видалених ДФСВ після лікування іматинібом в одних випадках знаходять малоклітинну фіброваскулярну або навіть рубцеву тканину, а в інших — інтактну пухлину. Деякі вчені вважають, що іматиніб викликає апоптоз клітин пухлини та її повну деструкцію; інші дотримуються думки, що під впливом лікування ДФСВ змінює свій фенотип, внаслідок чого знижується проліферація та зменшуються розміри пухлини.

У літературі трапляються поодинокі повідомлення про застосування поліхіміо­терапії з використанням док­cорубіцину та іфосфаміду при метастатичній ДФСВ.

Незважаючи на те що ДФСВ відносять до радіочутливих пухлин, роль променевої терапії залишаться до кінця не визначеною. У 1996 р. M.T. Ballo повідомив про використання променевої терапії в дозі 50–60 Гр в ад’ювантному режимі у 19 хворих на ДФСВ, 6 із яких мали позитивні мікроскопічні краї резекції. Після 10 років спостереження рецидив захворювання виявлено лише в 1 хворого. У 2000 р. M.L. Sun опублікував результати лікування 35 пацієнтів із ДФСВ, 11 із яких отримували ад’ювантну променеву терапію. Рецидиви пухлини були виявлені у 9 (37,5%) хворих, яким виконували лише оперативне втручання, та у 2 (18,2%) пацієнтів, які одержували комбіноване лікування.

Загальноприйнятим сьогодні вважають застосуванння променевої терапії при позитивних краях резекції після проведення хірургічного втручання, коли реексцизія неможлива, а також при пухлинах великих розмірів, навіть за наявності негативних країв резекції.

Хворі після радикального лікування з приводу ДФСВ повинні перебувати під спостереженням і проходити огляд кожні 6 міс протягом перших 3 років, коли ризик виникнення рецидиву найвищий, далі — 1 раз на рік. При цьому найбільшу увагу слід приділяти огляду та пальпації післяопераційних рубців.

Клінічний випадок

Хвора А., 1960 р.н., звернулася у відділення онкоортопедії, пухлин шкіри та м’яких тканин Національного інституту раку в серпні 2013 р. зі скаргами на наявність рецидиву пухлини в ділянці післяопераційного рубця в проекції лівої лопатки та множинних пухлин м’яких тканин спини, грудної клітки.

Анамнез захворювання.У 1995 р. хвора помітила появу пухлини в проекції лівої лопатки. Пухлина поступово збільшувалася, почала боліти при пальпації, шкіра над нею стала синюшного кольору. У 1997 р. хвора звернулася до центральної районної лікарні. Після дообстеження виконано висічення пухлини з відступом від краю <1 см. Гістологічний висновок: дерматофібросаркома. У 2000 р. хвора звернулася до Національного інституту раку з приводу рецидиву пухлини в ділянці післяопераційного рубця. 08.04.2000 р. було виконано висічення рецидиву з відступом від краю пухлини до 2 см. Діагноз дерматофібросаркоми підтверджено гістологічно. На початку 2013 р. пацієнтка помітила рецидив пухлини в ділянці післяопераційного рубця та пухлини м’яких тканин в ділянці правої лопатки. 19.04.2013 р. виконано широке висічення рецидиву пухлини та пухлини м’яких тканин в ділянці правої лопатки з відступом від видимого краю пухлини до 3 см. Патогістологічний висновок: ДФСВ низького ступеня диференціювання (G3).

При повторному зверненні пацієнтки у серпні 2013 р., після дообстеження, було проведено перший курс хіміотерапії за схемою ІА: іфосфамід 5000 мг/м2 в 1–2-й день внутрішньовенно, доксорубіцин 50 мг/м2 в 1-й день внутрішньовенно. При контрольному огляді через 3 тиж виявлено прогресування захворювання, що проявилося появою новоутворень у підшкірній клітковині передньої грудної стінки, бокової стінки живота справа, у ділянці правого плеча. Змінено схему хіміо­терапії: іфосфамід 5000 мг/м2 в ­1–2-й день внутрішньовенно, доксорубіцин 50 мг/м2 в 1-й день внутрішньовенно, дакарбазин 800 мг/м2 в 1-й ­день (MAID).

На цей час хвора продовжує лікування.

Висновки

• ДФСВ є рідкісною пухлиною, яка уражує дерму і може розповсюджуватися на прилеглі тканини.
• ДФСВ схильна до місцевого рецидивування.
• Найбільш ефективним методом лікування є мікроскопічно контрольована операція за Mohs, яка сприяє найменшій кількості рецидивів.
• Як ад’ювантне лікування при позитивних краях резекції може використовуватися променева терапія в сумарній вогнищевій дозі 50–60 Гр.
• При місцево-поширеній і метастатичній формах ДФСВ відносно ефективною є системна терапія інгібіторами тирозинкінази.

Список використаної літератури

1. Arnaud E.J., Perrault M., Revol M. et al. (1997) Surgical treatment of dermatofibrosarcoma protuberans. Plast. Reconstr. Surg., 100: 884–895.
2. Bague S., Folpe A.L. (2008) Dermatofibrosarcoma protuberans presenting as a subcutaneous mass: a clinicopathological study of 15 cases with exclusive or near-exclusive subcutaneous involvement. Am. J. Dermatopathol., 30: 327–332.
3. Bandarchi B., Ma L., Marginean C.,et al. (2010) D2-40, a novel immunohistochemical marker in differentiating dermatofibroma from dermatofibrosarcoma protuberans. Mod. Pathol., 23: 434–438.
4. Bednar B. (1957) Storiform neurofibromas of the skin, pigmented and nonpigmented. Cancer, 10: 368–376.
5. Bendix-Hansen K., Myhre-Jensen O., Kaae S. (1983) Dermatofibrosarcoma protuberans. A clinico-pathological study of nineteen cases and review of world literature. Scand. J. Plast. Reconstr. Surg., 17: 247–252.
6. Criscione V.D., Weinstock M.A. (2007) Descriptive epidemiology of dermatofibrosarcoma protuberans in the United States, 1973 to 2002. J. Am. Acad. Dermatol., 56: 968–973.
7. Díaz-Cascajo C., Weyers W., Borghi S. (1998) Sclerosing dermatofibrosarcoma protuberans. J. Cutan. Pathol., 25: 440–444.
8. Dupree W.B., Langloss J.M., Weiss S.W. (1985) Pigmented dermatofibrosarcoma protuberans (Bednar tumor). A pathologic, ultrastructural, and immunohistochemical study. Am. J. Surg. Pathol., 9: 630–639.
9. Fisher C. (2004) Low-grade sarcomas with CD34-positive fibroblasts and low-grade myofibroblastic sarcomas. Ultrastruct. Pathol., 28: 291–305.
10. Gloster H.M. Jr. (1996) Dermatofibrosarcoma protuberans. J. Am. Acad. Dermatol., 35: 355–374.
11. Hanft V.N., Shea C.R., McNutt N.S. et al. (2000) Expression of CD34 in sclerotic («plywood») fibromas. Am. J. Dermatopathol., 22: 17–21.
12. Hattori H. (2003) Nodular sclerotic change in dermatofibrosarcoma protuberans: a potential diagnostic problem. Br. J. Dermatol., 148: 357–360.
13. Hoffman E. (1925) Ueber das knollentribende fibrosarkam der haut (dermatofibrosarcoma protuberans). Dermatol. Z., 43: 1–28.
14. Kim H.J., Lee J.Y., Kim S.H. et al. (2007) Stromelysin-3 expression in the differential diagnosis of dermatofibroma and dermatofibrosarcoma protuberans: comparison with factor XIIIa and CD34. Br. J. Dermatol., 157: 319–324.
15. Lemm D., Mügge L.O., Mentzel T. et al. (2009) Current treatment options in dermatofibrosarcoma protuberans. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 135: 653–665.
16. Li N., McNiff J., Hui P. et al. (2004) Differential expression of HMGA1 and HMGA2 in dermatofibroma and dermatofibrosarcoma protuberans: potential diagnostic applications, and comparison with histologic findings, CD34, and factor XIIIa immunoreactivity. Am. J. Dermatopathol., 26: 267–272.
17. Love W.E., Keiler S.A., Tamburro J.E. et al. (2009) Surgical management of congenital dermatofibrosarcoma protuberans. J. Am. Acad. Dermatol., 61: 1014–1023.
18. Martin L., Combemale P., Dupin M. et al. (1998) The atrophic variant of dermatofibrosarcoma protuberans in childhood: a report of six cases. Br. J. Dermatol., 139: 719–725.
19. McArthur G.A., Demetri G.D., van Oosterom A. et al. (2005) Molecular and clinical analysis of locally advanced dermatofibrosarcoma protuberans treated with imatinib: imatinib target exploration consortium study B2225. J. Clin. Oncol., 23: 866–73.
20. McLelland J., Chu T. (1988) Dermatofibrosarcoma protuberans arising in a BCG vaccination scar. Arch. Dermatol., 124: 496–497.
21. McLoughlin P.M., Girach M., Wood G.A. (1992) Dermatofibrosarcoma protuberans of the scalp. Br. J. Oral. Maxillofac. Surg., 30: 401–403.
22. McPeak C.J., Cruz T., Nicastri A.D. (1967) Dermatofibrosarcoma protuberans: an analysis of 86 cases — five with metastasis. Ann. Surg., 166: 803–816.
23. Mori T., Misago N., Yamamoto O. et al. (2008) Expression of nestin in dermatofibrosarcoma protuberans in comparison to dermatofibroma. J. Dermatol., 35: 419–425.
24. Paradisi A., Abeni D., Rusciani A. et al. (2008) Dermatofibrosarcoma protuberans: wide local excision vs. Mohs micrographic surgery. Cancer Treat. Rev., 34: 728–736.
25. Pedeutour F., Coindre J.M., Nicolo G. et al. (1993) Ring chromosomes in dermatofibrosarcoma protuberans contain chromosome 17 sequences: fluorescence in situ hybridization. Cancer Genet. Cytogenet., 67: 149.
26. Pedeutour F., Simon M.P., Minoletti F. et al. (1996) Translocation, t(17; 22)(q22;q13), in dermatofibrosarcoma protuberans: a new tumorassociated chromosome rearrangement. Cytogenet. Cell. Genet., 72: 171–174.
27. Petoin D.S., Baruch J., Raulo Y. et al (1985) Darier — Ferrand progressive and recurrent dermatofibroma. Anatomo-clinical study of 17 cases. Ann. Chir. Plast. Esthet., 30: 338–344.
28. Pinto A., Hwang W.S., Wong A.L. et al. (1992) Giant cell fibroblastoma in childhood immunohistochemical and ultrastructural study. Mod. Pathol., 5: 639–642.
29. Sabater-Marco V., Pérez-Vallés A., Berzal-Cantalejo F. et al. (2006) Sclerosing dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP): an unusual variant with focus on the histopathologic differential diagnosis. Int. J. Dermatol., 45: 59–62.
30. Sanmartín O., Llombart B., López-Guerrero J.A. et al. (2007) Dermatofibrosarcoma protuberans. Actas. Dermosifiliogr., 98: 77–87.
31. Sherwell S. (1890) Morphea. Arch. Dermatol., 8: 72–73.
32. Shmookler B.M., Enzinger F.M. (1982) Giant cell fibroblastoma: a peculiar childhood tumor. Lab. Invest., 46: 76.
33. Simon M.P., Pedeutour F., Sirvent N. et al. (1997) Deregulation of the plateletderived growth factor B-chain gene via fusion with collagen gene COL1A1 in dermatofibrosarcoma protuberans and giant-cell fibroblastoma. Nat. Genet., 15: 95–98.
34. Tardío J.C. (2008) CD34-reactive tumors of the skin. An updated review of an ever-growing list of lesions. J. Cutan. Pathol., 35: 1079–1092.
35. Taylor R.W. (1890) Sarcomatous tumors resembling in some respects keloids. Arch. Dermatol., 8: 384–387.

Коментарів немає » Додати свій

Leave a comment

Ім’я (required)

Mail (will not be published) (required)

Сайт

CAPTCHA Code